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Descubrimiento y desarrollo de la penicilina

Un Lugar Emblemático Internacional en la Historia de la Química

Este Lugar Emblemático Internacional fue otorgado el 19 de noviembre de 1999 al Museo del Laboratorio Alexander Fleming en Londres, Reino Unido. También se reconoció al Centro Nacional de Investigación de Utilización Agrícola del Departamento de Agricultura de los EE.UU y a las cinco compañías farmacéuticas estadounidenses que contribuyeron a la investigación en la producción de penicilina en la Segunda Guerra Mundial: Abbott Laboratories, Lederle Laboratories (ahora Pfizer Inc.), Merck & Co. Inc., Chas. Pfizer & Co. Inc. (ahora Pfizer Inc.) y E.R. Squibb & Sons (ahora Bristol-Myers Squibb Company).

Folleto conmemorativo (PDF en inglés)

Con el uso de la penicilina en la década de 1940 se inició la era de los antibióticos, y este hito ha sido reconocido como uno de los mayores avances de la medicina terapéutica. El descubrimiento de la penicilina y el reconocimiento inicial de su potencial terapéutico ocurrió en el Reino Unido. Sin embargo, debido a la Segunda Guerra Mundial, los Estados Unidos desempeñaron un papel crucial en el desarrollo de la producción a gran escala del fármaco. Este proceso terminó con las limitaciones de suministro y permitió que la penicilina estuviera ampliamente disponible y comenzase a salvar vidas.

Contenidos

Alexander Fleming y el descubrimiento de la penicilina

La penicilina marcó el comienzo de la era de los antibióticos. Antes de su descubrimiento no existía un tratamiento eficaz para infecciones como la neumonía, la gonorrea o la fiebre reumática. Los hospitales estaban llenos de personas con infecciones en sangre, contraídas a raíz de un corte o un rasguño, y los médicos podían hacer poco por ellas, salvo esperar y tener esperanza.

Los antibióticos son compuestos que las bacterias y los hongos producen de forma natural, para matar o inhibir especies microbianas rivales. Este fenómeno se conoce desde hace mucho tiempo, y podría explicar por qué los antiguos egipcios aplicaban una cataplasma de pan mohoso a las heridas infectadas. Pero no fue hasta 1928 que Alexander Fleming, profesor de bacteriología en el Hospital St. Mary's de Londres, descubrió la penicilina, el primer antibiótico auténtico.

Al regresar de sus vacaciones el 3 de septiembre de 1928, Fleming comenzó a clasificar placas de Petri que contenían colonias de estafilococos: bacterias que causan forúnculos, dolores de garganta y abscesos. En uno de los platos, se fijó en algo inusual. Estaba salpicado de colonias, salvo por un área donde estaba creciendo una mancha de moho. La zona alrededor del moho —que luego se identificó como una cepa poco común de Penicillium notatum— era clara, como si el moho hubiera secretado algo que inhibiera el crecimiento bacteriano.

Fleming descubrió que su "zumo de moho" era capaz de matar una amplia gama de bacterias dañinas, como estreptococos, meningococos y el bacilo de la difteria. Luego encomendó a sus asistentes, Stuart Craddock y Frederick Ridley, la complicada tarea de aislar la penicilina pura a partir del zumo del moho. Resultó ser un compuesto muy inestable, y los investigadores solo pudieron preparar disoluciones impuras, pero que les servían para continuar trabajando. Fleming publicó sus hallazgos en el British Journal of Experimental Pathology en junio de 1929, haciendo tan solo una referencia de pasada a los potenciales beneficios terapéuticos de la penicilina. En esta época, parecía que su aplicación principal sería utilizar la penicilina en el laboratorio para separar, en un cultivo mixto, las bacterias insensibles a la penicilina de bacterias sensibles a este fármaco. Esto tenía un uso práctico para los bacteriólogos, lo que mantuvo el interés en la penicilina. Otros científicos, incluido Harold Raistrick, profesor de bioquímica en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, también intentaron purificar la penicilina pero fracasaron.

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La Universidad de Oxford y su investigación sobre la penicilina

Howard Florey, Ernst Chain y sus colegas de la Escuela de Patología Sir William Dunn de la Universidad de Oxford hicieron que la penicilina pasase de ser una curiosidad de laboratorio a un fármaco que salva vidas. Su trabajo sobre la purificación y la química de la penicilina arrancó en 1939, justo cuando el avance de la Segunda Guerra Mundial empezaba a dificultar su investigación. Para llevar a cabo un programa de experimentos con animales y ensayos clínicos, el equipo necesitaba procesar hasta 500 litros por semana de filtrado de moho. Comenzaron a cultivarlo en una extraña variedad de recipientes, como bañeras, orinales, bidones de leche y latas de comida. Posteriormente, se diseñó un recipiente de fermentación adaptado para facilitar la extracción y, para ahorrar espacio, renovar el caldo por debajo de la superficie del moho. Contrataron a un equipo de "muchachas de la penicilina", a las que pagaban 2 libras a la semana, para inocular y cuidar el proceso de fermentación. El laboratorio de Oxford se convirtió en una fábrica de penicilina.

Mientras tanto, el bioquímico Norman Heatley extraía penicilina de los enormes volúmenes de filtrado que salían de la línea de producción, separándola con acetato de amilo y redisolviéndola de nuevo en agua, utilizando para ello un sistema de contracorriente. Edward Abraham, otro bioquímico que fue contratado para acelerar la producción, luego utilizó la cromatografía en columna de alúmina, una técnica recién descubierta, para eliminar las impurezas de la penicilina antes de los ensayos clínicos.

En 1940, Florey llevó a cabo una serie de experimentos cruciales, que demostraron que la penicilina podía proteger a los ratones contra la infección causada por estreptococos mortales. Más adelante, el 12 de febrero de 1941, un policía de 43 años, Albert Alexander, se convirtió en el primer receptor de la penicilina de Oxford. Se había rascado un lado de la boca mientras podaba rosas y había desarrollado una infección potencialmente mortal con enormes abscesos en los ojos, la cara y los pulmones. Se le inyectó una dosis de penicilina y, en unos días, se recuperó notablemente. Lamentablemente, se acabaron los suministros de la droga y murió unos días después. Sin embargo, se obtuvieron mejores resultados con otros pacientes, y pronto hubo planes para hacer que la penicilina estuviera disponible para las tropas británicas en el campo de batalla.

La guerra y los bombardeos dificultaron la producción industrial de penicilina. Varias empresas británicas, incluidas Glaxo (ahora GlaxoSmithKline) y Kemball Bishop, una empresa londinense que más adelante compró Pfizer, aceptaron el desafío.

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La producción de penicilina en EE.UU. durante la Segunda Guerra Mundial

Para los ensayos clínicos, unas pruebas necesarias para confirmar los prometedores resultados preliminares, los científicos necesitaban enormes cantidades de penicilina. Además, en caso de confirmarse su potencial, era necesaria una infraestructura que pudiera proporcionar los suministros adecuados del fármaco para su uso terapéutico. Florey reconoció que la producción a gran escala de penicilina probablemente era inviable en Gran Bretaña, donde la industria química estaba completamente dedicada al esfuerzo bélico. Con el apoyo de la Fundación Rockefeller, Florey y su colega Norman Heatley viajaron a los Estados Unidos en el verano de 1941 para tratar de involucrar a la industria farmacéutica estadounidense en el esfuerzo de producir penicilina a gran escala.

El fisiólogo de Yale, John Fulton, ayudó a sus colegas británicos a entrar en contacto con personas que podrían ayudarlos en su objetivo. Fueron remitidos a Robert Thom del Departamento de Agricultura, un micólogo destacado y autoridad en el moho Penicillium, y finalmente al departamento del Northern Regional Research Laboratory (NRRL) en Peoria, Illinois, debido a la experiencia de su división de fermentación. Este contacto resultó ser crucial para el éxito del proyecto, ya que el NRRL fue un contribuyente clave de las innovaciones que hicieron posible la producción a gran escala de penicilina.

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Las mejoras en la producción de penicilina

Orville May, director del NRRL, acordó que el laboratorio comenzaría un programa riguroso con el que aumentar el rendimiento en la producción de penicilina, bajo la dirección de Robert Coghill, jefe de la división de fermentación. Acordaron que Heatley se quedaría en Peoria para compartir su experiencia con sus colegas estadounidenses. En unas pocas semanas, Andrew Moyer descubrió que podía aumentar significativamente el rendimiento de penicilina sustituyendo la sacarosa utilizada por el equipo de Oxford en su medio de cultivo por lactosa . Poco después, Moyer hizo un descubrimiento aún más importante: añadir sirope de maíz al medio de fermentación aumentaba diez veces el rendimiento. Este sirope es un subproducto del proceso de molienda en húmedo del maíz, y el NRRL, en un intento de encontrarle un uso, tendía a probarlo en todas sus reacciones de fermentación. Posteriormente, el laboratorio de Peoria aumentó aún más el rendimiento de penicilina añadiendo al medio de fermentación productos químicos precursores de la penicilina, como el ácido fenilacético.

Pronto, los científicos se dieron cuenta de que el método del grupo de Oxford para hacer crecer el moho en la superficie de un medio nutritivo era ineficaz y que el crecimiento en cultivo sumergido sería un proceso más eficiente. En la fermentación de cultivo sumergido, el moho se hace crecer en tanques grandes en una mezcla constantemente agitada y aireada, en lugar de solo en la superficie del reactor. El cultivo de Penicillium de Florey, sin embargo, producía solo trazas de penicilina cuando se cultivaba de este modo. Bajo la dirección de Kenneth Raper, el personal del NRRL examinó otras cepas de Penicillium hasta encontrar una que producía rendimientos aceptables de penicilina en cultivo sumergido.

Poco después, se inició una búsqueda global de nuevas cepas de moho que fueran aún mejores produciendo penicilina. El NRRL recibió muestras de suelo de todo el mundo. Irónicamente, la variedad más productiva provino de un melón mohoso de un mercado de frutas de Peoria. A partir de esa cepa, bautizada como "cepa melón", los científicos produjeron un mutante más productivo utilizando un haz de rayos X de la Carnegie Institution. Cuando esta cepa se expuso a las fuentes de radiación ultravioleta en la Universidad de Wisconsin, se obtuvieron nuevos mutantes con una productividad aún mayor.

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Las farmacéuticas estadounidenses que apoyaron la producción

Mientras Norman Heatley permanecía en Peoria ayudando al personal del NRRL a iniciar el trabajo con penicilina, Howard Florey se encargó de visitar varias compañías farmacéuticas, en un intento por interesarlas en el nuevo medicamento. Aunque Florey estaba decepcionado con los resultados nada más acabar el viaje, tres de las empresas (Merck, Squibb y Lilly) ya habían estado investigandola penicilina antes de la llegada de Florey, y otras, como Pfizer, parecían estar a punto de descubrirla. En ese momento, sin embargo, la promesa de la penicilina todavía se basaba en ensayos clínicos limitados.

A continuación, Florey visitó a su viejo amigo Alfred Newton Richards, que por aquel entonces era vicepresidente de asuntos médicos en la Universidad de Pensilvania. Además, Richards era el presidente del Comité de Investigación Médica (CMR, por sus siglas en inglés) de la Oficina de Investigación Científica y Desarrollo (OSRD, por sus siglas en inglés). La OSRD se había creado en junio de 1941 para asegurar que se prestaba la atención adecuada a la investigación sobre problemas científicos y médicos relacionados con la defensa nacional. Richards tenía un gran respeto por Florey y confiaba en su juicio sobre el valor potencial de la penicilina. Se acercó a las cuatro firmas farmacéuticas que habían mostrado cierto interés en la droga (Merck, Squibb, Lilly y Pfizer) y les informó que estarían al servicio del interés nacional si emprendían la producción de penicilina. Eso significaba que podría haber apoyo por parte de la administración federal.

El 8 de octubre de 1941, Richards convocó una reunión en Washington, D.C., para intercambiar información sobre la investigación entre la empresa y el gobierno, y poder planificar un programa de investigación colaborativa que acelerase la producción de penicilina. Además de los representantes del CMR y el Consejo Nacional de Investigación y el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos, los participantes incluyeron a los directores de investigación Randolph T. Major de Merck; George A. Harrop del Instituto Squibb de Investigación Médica; Jasper Kane de Pfizer e Y. SubbaRow de Lederle. La siguiente reunión del CMR sobre la penicilina, celebrada en Nueva York en diciembre, fue decisiva. Ocurrió 10 días después del bombardeo de Pearl Harbor y, por lo tanto, de la entrada de Estados Unidos en la Segunda Guerra Mundial. En esta reunión, a la que asistieron los jefes de Merck, Squibb, Pfizer y Lederle, así como los directores de investigación de la compañía, se presentó el informe de Robert Coghill sobre el sirope de maíz. El éxito del NRRL con esta técnica animó a los líderes de la industria.

Como Coghill recordaría más tarde, George W. Merck, que había sido pesimista sobre la posibilidad de producir cantidades adecuadas de penicilina, dadas las limitaciones de las técnicas de fermentación disponibles y los rendimientos esperados, “habló inmediatamente, diciendo que si estos resultados pudieran confirmarse en sus laboratorios, sería posible producir el kilo de material para Florey, ¡y la industria lo haría!” Se acordó que, aunque las empresas llevarían a cabo sus actividades de investigación de forma independiente, mantendrían al CMR informado de los desarrollos, y el Comité podría hacer que la información estuviese disponible de una forma más pública (con el permiso de la empresa involucrada) si llegaba a considerarse de interés público.

Aunque existía cierta preocupación de que las inversiones en procesos de fermentación se desperdiciaran si se desarrollaba una síntesis química de penicilina comercialmente viable, otras empresas también comenzaron a mostrar interés en el fármaco. Algunas empresas llegaron a acuerdos de colaboración propios, como Merck y Squibb en febrero de 1942, y más tarde Pfizer en septiembre de ese mismo año. La planta piloto de Merck continuó produciendo varios cientos de litros de cultivo de penicilina por semana utilizando tanto matraces como bandejas, y en diciembre, Heatley se unió al personal de investigación de Merck durante varios meses, donde introdujo el método de ensayo de penicilina con placa de taza Oxford, que pronto se convirtió en un método estándar en toda la industria. En marzo de 1942 se había producido suficiente penicilina bajo los auspicios del OSRD para tratar a la primera paciente: Anne Miller, en New Haven, Connecticut. Más tarde, en junio de 1942, otros diez pacientes recibieron el tratamiento, todos con penicilina suministrada por Merck.

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"The discovery and development of penicillin 1928-1945” commemorative booklet
Folleto conmemorativo "El descubrimiento y desarrollo de la penicilina 1928-1945" producido por el programa de Lugares Emblemáticos Nacionales en la Historia de la Química de la ACS en 1999 (PDF en inglés).

La escalabilidad de la producción

Las empresas farmacéuticas y químicas desempeñaron un papel especialmente importante en la solución de los problemas relacionados con el escalado de la fermentación sumergida, que permitieron ir desde una planta piloto hasta la escala de fabricación industrial. A medida que aumentaba el tamaño de la producción, los científicos de Merck, Pfizer, Squibb y otras empresas se iban enfrentando a nuevos desafíos de ingeniería. John L. Smith, de Pfizer, fue capaz de retratar la complejidad y la incertidumbre que enfrentaron estas empresas durante el proceso de ampliación: "El moho es tan temperamental como un cantante de ópera, los rendimientos son bajos, el aislamiento es difícil, la extracción es un asesinato, la purificación invita al desastre y el ensayo no es satisfactorio".

Debido a que la penicilina necesita aire para crecer, airear la mezcla de fermentación en tanques tan profundos suponía un problema. Cuando empezó a utilizarse el sirope de maíz como medio de cultivo, el burbujeo de aire estéril a través de la mezcla provocaba la formación de espuma. Squibb resolvió este problema introduciendo un agente antiespumante, el monoricinolato de glicerilo. La fermentación sumergida también obligó a rediseñar los sistemas de enfriamiento para los reactores y a crear una nueva tecnología de mezcla para agitarla mezcla de penicilina de una manera eficiente.

Los avances de Lilly fueron especialmente destacados, al conseguir que el moho sintetizara nuevos tipos de penicilina, al alimentarlo con precursores de estructuras diferentes.

Una vez finalizada la fermentación, extraer el medicamento también era difícil. Debido a su inestabilidad y sensibilidad a la temperatura, podía perderse en el proceso hasta dos tercios de la penicilina presente durante la purificación. Para evitar esto, la extracción se realizaba a bajas temperaturas. Finalmente, los investigadores consiguieron aislar la penicilina de forma estable, estéril y fácil de usar utilizando la liofilización al vacío.

Los pasos de fermentación, recuperación, purificación y envasado mejoraron rápidamente gracias a los esfuerzos cooperativos de los científicos e ingenieros químicos que trabajaban en la producción piloto de penicilina. El 1 de marzo de 1944, Pfizer abrió la primera planta comercial para la producción a gran escala de penicilina por cultivo sumergido en Brooklyn, Nueva York.

Mientras tanto, los estudios clínicos, tanto militares como civiles, confirmaban la promesa terapéutica de la penicilina. Se demostró que el fármaco es eficaz en el tratamiento de una amplia variedad de infecciones, incluidas infecciones causadas por estreptococos, estafilococos y gonococos. El Ejército de los EE. UU. valoró el uso de la penicilina en el tratamiento de infecciones quirúrgicas y heridas. Los estudios clínicos también demostraron su eficacia contra la sífilis y, en 1944, era el tratamiento principal para esta enfermedad entre las fuerzas armadas de Gran Bretaña y Estados Unidos.

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La penicilina, la Segunda Guerra Mundial y la producción comercial

El valor de la penicilina, cada vez más obvio para los militares, llevó a la Junta de Producción de Guerra (WPB, por sus siglas en inglés) a asumir en 1943 la responsabilidad de aumentar la producción del medicamento. El WPB investigó a más de 175 empresas, antes de seleccionar 21 para participar en un programa de penicilina bajo la dirección de Albert Elder. Además de Lederle, Merck, Pfizer y Squibb, Abbott Laboratories (que también había estado entre los principales productores de suministros clínicos de penicilina hasta mediados de 1943) fue una de las primeras empresas en comenzar la producción a gran escala. Estas empresas recibieron la máxima prioridad a la hora de recibir materiales de construcción y otros suministros necesarios para cumplir con las metas de producción. El WPB controló la distribución de toda la penicilina producida.

Uno de los principales objetivos era tener un suministro suficiente del medicamento a mano, de cara al asalto propuesto para el Día D en Europa. Los sentimientos de patriotismo en tiempos de guerra estimularon enormemente el trabajo con la penicilina tanto en el Reino Unido como en los EE. UU. Por ejemplo, Elder escribió a los fabricantes en 1943: "Se le insta a comunicar a todos los trabajadores de su planta que la penicilina producida hoy salvará la vida de alguien en unos pocos días, o podrá curar la enfermedad de alguien que ahora está incapacitado. ¡Ponga carteles en su planta! ¡Coloque avisos en los sobres con las nóminas! Cree entusiasmo por el trabajo hasta en el trabajador más humilde de su planta".

A medida que la publicidad sobre esta nueva "droga milagrosa" se hizo pública, la demanda de penicilina aumentó. Pero los suministros al principio eran limitados y se daba prioridad al uso militar.

Chester Keefer, un médico de Boston y presidente del Comité de Quimioterapia del Consejo Nacional de Investigación, tenía la nada envidiable tarea de racionar los suministros de la droga para uso civil. Keefer tuvo que restringir el uso de la droga a aquellos casos en los que otros tratamientos habían fallado. Parte de su trabajo consistía también en recopilar información clínica detallada sobre el uso del fármaco, y así poder desarrollar una comprensión más completa de su potencial y limitaciones. No es de extrañar que Keefer se sintiera asediado por peticiones de penicilina. Un relato de un periódico del New York Herald Tribune del 17 de octubre de 1943 decía: "Muchos legos en la materia —maridos, esposas, padres, hermanos, hermanas, amigos— le ruegan a Keefer que les dé penicilina. En todos los casos se le dice al peticionario que envíen un expediente completo sobre el estado del paciente al médico responsable. Cuando se reciba, la decisión se tomará por motivos médicos, no emocionales".

Afortunadamente, la producción de penicilina comenzó a aumentar rápidamente a principios de 1944. La producción del medicamento en los EE. UU. pasó de 21 mil millones de unidades en 1943 a 1.7 billones de unidades en 1944, y a más de 6,8 billones de unidades en 1945. Las técnicas de fabricación habían cambiado de escala y sofisticación: desde frascos de un litro con menos del 1% de rendimiento hasta tanques de 10000 galones (38000 litros) con 80-90% de rendimiento. El gobierno estadounidense finalmente pudo eliminar todas las restricciones sobre su disponibilidad y, a partir del 15 de marzo de 1945, la penicilina empezó a distribuirse en farmacias.

En 1949, la producción anual de penicilina en los EE. UU. había alcanzado los 133 billones de unidades, y el precio había bajado a menos de 10 centavos por cada cien mil unidades (en 1943 la misma cantidad costaba 20 dólares). Después dela guerra, la mayoría de las empresas británicas optaron por la producción de penicilina mediante fermentación profunda en tanques, la técnica desarrollada en los EE. UU., para satisfacer las necesidades civiles. En el Reino Unido, la penicilina empezó a venderse al público general el 1 de junio de 1946, como un medicamento con receta.

En Gran Bretaña, Chain y Abraham continuaron trabajando en la estructura de la molécula de penicilina, con la ayuda del trabajo cristalográfico de rayos X de Dorothy Crowfoot Hodgkin, que también trabajaba en Oxford. La característica única de la estructura, que finalmente se descubrió en 1945, es el anillo betalactámico altamente lábil de cuatro miembros, fusionado a un anillo de tiazolidina. Ese mismo año, Alexander Fleming, Howard Florey y Ernst Chain recibieron el Premio Nobel por su investigación sobre penicilina.

Los esfuerzos conjuntos de químicos, ingenieros químicos, microbiólogos, micólogos, agencias gubernamentales y fabricantes de productos químicos y farmacéuticos estadounidenses estuvieron a la altura del desafío que plantearon Howard Florey y Norman Heatley en 1941. Como destacó el propio Florey en 1949, "no se puede dar un reconocimiento suficiente a la profesionalidad y la energía con las que las empresas estadounidenses abordaron la producción a gran escala del medicamento. De no haber sido por sus esfuerzos, ciertamente no habría habido suficiente penicilina para el Día D en Normandía en 1944 para tratar todas las graves bajas que se produjeron, tanto británicas como estadounidenses".

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Lecturas adicionales

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Dedicatoria del Lugar Emblemático y Agradecimientos

Dedicatoria del Lugar Emblemático

La American Chemical Society (ACS) y la Royal Society of Chemistry (del Reino Unido) designaron el Descubrimiento y Desarrollo de la Penicilina como Lugar Emblemático Histórico Internacional de la Química el 19 de noviembre de 1999, en el Museo del Laboratorio Alexander Fleming en Londres, Reino Unido. La placa que conmemora el evento dice:

En 1928, en el St. Mary's Hospital de Londres, Alexander Fleming descubrió la penicilina. Este descubrimiento hizo posible la introducción de antibióticos que redujeron en gran medida el número de muertes por infección. Howard W. Florey, de la Universidad de Oxford en colaboración con Ernst B. Chain, Norman G. Heatley y Edward P. Abraham, llevaron con éxito la penicilina del laboratorio a la clínica como tratamiento médico en 1941. El desarrollo a gran escala de la penicilina se llevó a cabo en los EE. UU. durante la II Guerra Mundial de 1939-1945, y estuvo dirigido por científicos e ingenieros del Laboratorio de Investigación Regional del Norte del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos, Abbott Laboratories, Lederle Laboratories, Merck & Co., Inc., Chas. Pfizer & Co. Inc. y E.R. Squibb & Sons. El descubrimiento y desarrollo de la penicilina fue un hito en la química farmacéutica del siglo XX.

También se entregaron placas para conmemorar las contribuciones del Centro Nacional para la Investigación de la Utilización Agrícola del Departamento de Agricultura de EE. UU. y de cinco compañías farmacéuticas estadounidenses, incluidas Abbott Laboratories, Lederle Laboratories (ahora Pfizer Inc.), Merck & Co. Inc., Chas. Pfizer & Co. Inc. (ahora Pfizer Inc.) y E.R. Squibb & Sons (ahora Bristol-Myers Squibb Company).

Agradecimientos:

Adaptado para Internet de "El descubrimiento y desarrollo de la penicilina 1928-1945", elaborado por la American Chemical Society y la Royal Society of Chemistry (del Reino Unido) en 1999.

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Cómo citar esta página

Programa de Lugares Emblemáticos Internacionales de la Historia de la Química de la ACS. Descubrimiento y desarrollo de penicilina. http://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/historia-quimica/ descubrimiento-desarrollo-penicilina.html  (accedido el Día de Mes de Año).
 
 
 

Fermentación en tanque profundo

Partiendo de la base de su experiencia con técnicas de fermentación, implementadas por primera vez 20 años antes para fabricar ácido cítrico, Pfizer logró producir grandes cantidades de penicilina mediante la fermentación en tanque profundo. Su éxito ayudó a que la penicilina estuviera disponible para los soldados aliados al final de la guerra. 

Obtenga más información sobre este Lugar Emblemático Nacional de la Historia de la Química sobre el desarrollo de la fermentación en tanque profundo.