El descubrimiento de la ivermectina
Inaugurado en Merck & Co., Inc., el 2 de diciembre de 2016.
Esta historia es tan inverosímil que parece mentira: una muestra de tierra encontrada en Japón termina con el sufrimiento en África. Todo comienza cuando un científico se encuentra con una humilde bacteria en un campo de golf en las afueras de Tokio. Luego, un equipo de científicos en EE.UU. descubre que esta bacteria produce unos compuestos que bloquean la actividad de los nematodos, unos gusanos redondos. Desarrollan este compuesto hasta obtener un fármaco que evita la proliferación de parásitos en innumerables mascotas y animales de granja, evitando pérdidas millonarias en todo el mundo. Sorprendentemente, este mismo fármaco también sirve para prevenir y tratar enfermedades humanas causadas por gusanos parásitos. Sin este tratamiento, estas enfermedades causarían ceguera y otros muchos síntomas graves en cientos de millones de personas que viven en los países más pobres.
La historia involucra a miles de científicos de todo el mundo, así como médicos, sanitarios y otros participantes muy entregados. También intervienen una importante compañía farmacéutica y un instituto de investigación, ambos dispuestos a regalar un medicamento para librar de enfermedades incapacitantes a los países en desarrollo.
Y nada de esto habría pasado si nadie hubiera curioseado analizando muestras de suelo en Japón: otro éxito de la serendipia.
La ivermectina es uno de los medicamentos más extraordinarios jamás descubiertos para el tratamiento y el control de enfermedades parasitarias. Hoy se ha convertido en una parte fundamental de los programas de salud pública internacionales.
—Simon L. Croft y Steven Ward, “The Nobel Prize in Medicine 2015: Two drugs that changed global health,” Sci. Transl. Med., Dec. 2, 2015
Mectizan®: Descubrimiento de medicamentos internacional
A finales de la década de 1960 y principios de los 70, Satoshi Ōmura (nacido en 1935), un microbiólogo y químico bioorgánico en el Instituto Kitasato de Tokyo, buscaba nuevos lugares donde encontrar medicamentos. Sabía que muchos fármacos, incluidos varios antibióticos, se podían obtener a partir de compuestos naturales. Así, desarrolló métodos para escanear e identificar compuestos con potencial terapéutico en el suelo. Su equipo recolectó miles de muestras por todo Japón, cultivó y creció las bacterias que vivían ahí y luego analizó cada cultivo en busca de sustancias prometedoras.
En 1971, Ōmura decidió tomarse un año sabático y pasar un tiempo en el laboratorio de Max Tishler (1906-1989), un eminente profesor de química en la Universidad Wesleyan de Connecticut, EE.UU. Un año antes, Tishler se había jubilado,tras una exitosa carrera en la compañía farmacéutica Merck. Antes de volver a casa en 1973, Ōmura consiguió cerrar un acuerdo pionero entre Merck y su centro de investigación en Japón. En Kitasato seguirían recogiendo muestras y analizándolas, pero mandarían las más prometedoras a los laboratorios de investigación de Merck en Rahway, Nueva Jersey (EE.UU). Ahí podrían hacer más ensayos y desarrollar los fármacos, pero el instituto japonés mantendría los derechos y regalías sobre los productos que llegaran a comercializarse.
En los laboratorios de investigación de Merck, un equipo liderado por el experto en parasitología William C. Campbell (nacido en 1930) empezó a probar las muestras como un posible tratamiento para gusanos parásitos. Campbell, que había estudiado veterinaria y zoología, identificó varios compuestos que podrían usarse como medicamentos para ganado y otros animales.
Para probar estos tratamientos, los investigadores de Merck infectaron ratones con gusanos nematodos y, después, les administraron los diferentes cultivos preparados por el equipo de Ōmura. Descubrieron que uno de los cultivos era extraordinariamente eficaz para eliminar los parásitos. En concreto, esta muestra provenía de una muestra de suelo recogida cerca de un campo de golf en Kawana, unas 80 millas (130 kilómetros) al suroeste de Tokio. Ōmura identificó la bacteria en ese cultivo como una nueva cepa, que eventualmente recibió el nombre de Streptomyces avermectinius.
El equipo de Merck aisló el compuesto activo producido por las bacterias lo llamó "avermectina." Después descubrieron que la avermectina es, en realidad, una mezcla de ocho compuestos muy parecidos. Así que empezaron a modificar estas sustancias utilizando diferentes reacciones químicas, retocando sus estructuras moleculares de formas muy sutiles para intentar hacer la avermectina más eficaz contra los parásitos y, al mismo tiempo, más segura para los animales. Los científicos de Merck descubrieron una pequeña modificación que conseguía estos dos efectos y bautizaron a la pareja de moléculas resultante como "ivermectina." Esta mezcla era 25 veces más potente que los tratamientos de la época contra gusanos parásitos.
Merck llevó a cabo más análisis que demostraron que la ivermectina también podía usarse para combatir plagas de ácaros, pulgas y éstridos, todos ellos parásitos que causan pérdidas económicas enormes en ganadería. Funcionaba bien en caballos, vacas, cerdos, ovejas y perros, la ivermectina era segura e inocua para todos estos animales.
Estos resultados tan prometedores llevaron a Merck a comercializar la ivermectina como un tratamiento veterinario en 1981. Desde 1987, este compuesto empezó a venderse al público bajo la marca registrada Heartgard® para prevenir la aparición de gusanos en perros (en la actualidad, la empresa de salud animal Merial comercializa este medicamento). Muy pronto, estos productos se convirtieron en los medicamentos veterinarios más vendidos, generando ventas de más de mil millones de dólares americanos al año.
El objetivo (...) era encontrar un antihelmíntico, un medicamento eficaz contra los gusanos parásitos (helmintos). Además, la idea era encontrar un fármaco que fuera totalmente diferente, no queríamos algo solo un poco más potente, un poco más seguro o con un espectro ligeramente más ancho.
—William C. Campbell, “Inventive Minds,” Oxford University Press, 1992
Un tratamiento para la ceguera de los ríos
El ciclo de las enfermedades parasitarias a menudo comienza con una picadura de algún insecto.
Las moscas negras que se reproducen cerca de los rápidos de los ríos transportan larvas del gusano que, en humanos, causa la oncocercosis. Una enfermedad también conocida como "ceguera de los ríos". Cuando una mosca infectada pica a una persona, deposita larvas del gusano en la piel y el parásito entra en el cuerpo a través de la herida. Ahí, maduran hasta que alcanzan la edad adulta y son capaces de reproducirse. Los gusanos hembra liberan miles de larvas microscópicas capaces de viajar por todo nuestro cuerpo. Cuando alcanzan los ojos, causan heridas y forman tejido cicatricial que produce ceguera. Además, el parásito también causa picores y desfiguraciones en la piel. Esta enfermedad se da sobre todo en África, pero también hay casos en Yemen y varios países de Latinoamérica. Es una de las mayores causas de ceguera en el mundo y es prevenible.
Campbell animó a sus colegas a estudiar el potencial de la ivermectina para tratar la ceguera de los ríos. Es un medicamento muy interesante porque no presenta actividad antiviral ni antibiótica y, además, tiene muy pocos efectos secundarios. Los investigadores descubrieron que esto se debe al mecanismo de acción de la ivermectina, que bloquea canales celulares en los gusanos que no son accesibles en mascotas, ganado, ni en humanos. En los gusanos jóvenes, el medicamento altera la función de estos canales en células musculares y nerviosas, provocando parálisis. Además, esta sustancia vuelve a los gusanos más inmaduros más vulnerables frente a nuestro sistema inmunitario y evita que los gusanos hembra adultos liberen larvas. Todos estos efectos, combinados, ayudan a eliminar todos los parásitos.
En sus esfuerzos por desarrollar nuevos medicamentos, Merck trabajó con la Organización Mundial de la Salud (OMS) para diseñar e implementar los ensayos clínicos en humanos en 1981. Liderados por Mohammed Aziz (1929-1987), los científicos evaluaron la eficacia de la ivermectina para tratar la ceguera de los ríos en Senegal. Los resultados con una sola dosis de la pastilla fueron muy eficaces para tratar esta enfermedad y el medicamento se aprobó para uso en humanos en 1987 bajo el nombre de Mectizan®.
Programa de donaciones de Mectizan
La mayoría de pacientes que pueden beneficiarse del Mectizan® viven en países en vías de desarrollo. El CEO de Merck P. Roy Vagelos (nacido en 1929) se dio cuenta que los pacientes no podrían pagar el medicamento, y no había ningún filántropo dispuesto a financiarlo. Así que, en 1987, Vagelos anunció que la empresa donaría "tanto medicamento como fuera necesario, durante tanto tiempo como sea necesario" con un claro objetivo en mente: eliminar la ceguera de los ríos.
Para alcanzar este objetivo, Merck buscó aliados: necesitarían un equipo de varias organizaciones con diferentes cualidades. Para facilitar esta colaboración, Merck puso en marcha el programa de donaciones de Mectizan, una colaboración sin precedentes entre el sector público y privado. Liderado por el grupo de trabajo por la salud global en Atlanta, EE.UU., el programa de donaciones coordina actividades técnicas y logísticas entre Merck, la OMS y un gran número de entidades tanto públicas como privadas.
El Mectizan® a menudo se administra con albendazol, un medicamento donado por GlaxoSmithKline, como parte de una campaña para eliminar la filariasis linfática (conocida como "elefantiasis"), otra enfermedad tropical que trastoca nuestro sistema inmunológico y es muy común entre personas que viven por debajo del umbral de la pobreza en más de 80 países.
A día de hoy, el programa de donaciones de Merck llega a más de 250 millones de personas, y ha donado más de dos mil millones de tratamientos gratuitos desde su creación. Gracias a este apoyo, las autoridades sanitarias esperan poder eliminar estas enfermedades parasitarias en los próximos diez años.
Desarrollos posteriores
Todavía hoy siguen encontrándose un montón de aplicaciones para la ivermectina y otros derivados de la avermectina. Entre ellos, el tratamiento de muchas enfermedades causadas por gusanos, así como piojos, sarna y estrongiloidiasis.
Las investigaciones sobre la bacteria que lo empezó todo no acabaron con la comercialización de la ivermectina. En 1999, el equipo de Ōmura anunció que había identificado los genes que controlan la biosíntesis de la familia de compuestos de la avermectina en S. avermectinius. Este microorganismo utiliza 17 genes para construir las enzimas necesarias en las distintas etapas de esta ruta bioquímica.
En 2015, Ōmura y Campbell recibieron el Premio Nobel en Fisiología o Medicina por sus contribuciones. Compartieron el galardón con Tu Youyou (nacida en 1930), de la Academia China de Medicina Tradicional, que había conseguido un impacto similar en los países en vías de desarrollo descubriendo un tratamiento para la malaria. En la ceremonia de entrega de premios, la Asamblea de los Premios Nobel recalcó que los descubrimientos de los galardonados mejoraban la salud y reducían el sufrimiento humano de manera inconmensurable.
Las probabilidades de encontrar la avermectina y reconocer su potencial son minúsculas. Es un descubrimiento que podría haberse pasado por alto muy fácilmente, y el fármaco posteriormente desarrollado por Merck quizás no habría llegado a existir nunca.
Inauguración del Lugar Emblemático y agradecimientos
Inauguración del Lugar Emblemático
La ACS inauguró el Lugar Emblemático Nacional en la Historia de la Química dedicado al descubrimiento de la ivermectina en Merck & Co., Inc, en Rahway, Nueva Jersey, EE.UU., el 2 de diciembre de 2016. La placa conmemorativa dice:
La síntesis y desarrollo de la ivermectina por Merck en las décadas de 1979 y 1980 supuso un avance sin precedentes en el tratamiento de enfermedades infecciosas transmitidas por parásitos. Este descubrimiento dio lugar a una colaboración internacional que analizó cientos de productos naturales e identificó un candidato prometedor. Los científicos de Merck sintetizaron miles de análogos de este candidato y probaron sus propiedades. El resultado, la ivermectina, resultó ser un tratamiento eficaz para varias enfermedades parasitarias en animales. Tras su aprobación para uso en humanos en 1987, Merck creó un programa internacional para donar ivermectina, comercializada como Mectizan® para tratar la oncocercosis (o ceguera de los ríos) y reducir la prevalencia de esta enfermedad incapacitante. En 2015, el científico de Merck William Campbell compartió el Premio Nobel en Fisiología o Medicina por su papel en el desarrollo de la ivermectina.
Se instalará una segunda placa en el campus de investigación de Merck en Rahway.
Agradecimientos
Adaptado para internet de "El descubrimiento de la ivermectina", producido por el Programa de Lugares Emblemáticos en la Historia de la Química de la ACS en 2016.
Recursos adicionales
Lecturas adicionales
- El descubrimiento de la ivermectina (folleto del programa de lugares emblemáticos de la ACS; PDF en inglés)
- El Premio Nobel en Fisiología o Medicina, 2015 (NobelPrize.org, en inglés)
- El científico jubilado de Merck, William Campbell, gana el Premio Nobel (Merck, en inglés)
- La historia del programa de donaciones de Mectizan (Programa de donaciones Mectizan, en inglés)
- La historia de la ivermectina (Satoshi Ōmura, en inglés)
- Unidades Didácticas sobre este Lugar Emblemático: El descubrimiento de la ivermectina (ACS, en inglés)
Cómo citar esta página
Lugares Emblemáticos Internacionales de la Historia de la Química de la ACS. El descubrimiento de la ivermectina. http://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/historia-quimica/descubrimiento-ivermectina.html (accedido el Día del Mes del Año).
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