Russell Marker y la industria mexicana de los esteroides
Otorgado el 1 de octubre de 1999 al Laboratorio Pond de la Universidad Estatal de Pennsylvania (Pennsylvania State University), localizado en el parque de la Universidad, Pennsylvania, EE.UU. y en el Laboratorio Syntex en México D.F., México, el 2 de diciembre de 1999.
Los químicos que trabajan con esteroides suelen referirse a los años 30 como "la década de las hormonas sexuales". Fue entonces cuando se elucidaron las estructuras químicas de varias hormonas y los médicos empezaron a utilizarlas como medicamentos. Russell Marker creó la primera síntesis práctica de la hormona del embarazo, la progesterona, mediante un proceso que hoy en día se conoce como "degradación de Marker". La progesterona de Marker, preparada a partir de un producto natural, aislado del ñame mexicano, también se convirtió en el precursor ideal para sintetizar cortisona: un medicamento con propiedades antiinflamatorias. En México, continuó la investigación sobre hormonas sexuales y, en 1951, se preparó la primera píldora anticonceptiva útil.
Contenidos
La "degradación de Marker" y la década de las hormonas sexuales
Durante la Década de las Hormonas Sexuales (así es como llaman informalmente algunos químicos especializados en esteroides a los años 1930) se resolvieron las estructuras moleculares de la testosterona (la hormona sexual masculina), la estrona y el estradiol (ambos estrógenos, hormonas sexuales femeninas) y la progesterona u hormona del embarazo. En la misma época, los médicos empezaron a usar estas hormonas como medicamentos.
La progesterona recibió mucha atención por su utilidad a la hora de tratar algunos desórdenes menstruales y prevenir algunos tipos de aborto natural. Sin embargo, su elevado precio limitaba su uso. Con el avance de la industria mexicana de los esteroides, el coste de estas hormonas disminuyó drásticamente a partir de los años 1940. Según Carl Djerassi (el padre de "la píldora": "La industria mexicana floreció tras el trabajo de un valiente pionero, Russell E. Marker." Sobre Marker se han contado "más historias que sobre cualquier otro químico", añade, "pero la mayor parte son apócrifas".
En 1938, cuando Marker era profesor en la Escuela Estatal de Pennsylvania (hoy Universidad), propuso una sorprendente estructura molecular para la sarsasapogenina, un esteroide vegetal presente en la zarzaparrilla. En la estructura de marker, la cadena lateral de la molécula (en rojo) debería ser muy reactiva, ya que dos átomos de oxígeno están conectados al mismo átomo de carbono. Sin embargo, trabajos anteriores habían confirmado "sin lugar a dudas" que la cadena lateral de la sarsasapogenina era químicamente inerte. Sin embargo, Marker vio que podía reaccionar y, usando esta inesperada reactividad, inventó una secuencia de procesos que eliminaba casi todos los átomos de la cadena lateral. Las sucesivas "degradaciones" (como llamaron los químicos a esta serie de reacciones) daban lugar a una cadena que era el doble de larga que la cadena lateral de la progesterona. Si se continuaban las degradaciones, al final se obtenía progesterona pura.
Pero este método para obtener progesterona era muy caro, debido al alto coste de la sarsasapogenina y los gastos que generaban las manipulaciones posteriores en el laboratorio. Por eso, Marker empezó a buscar un esteroide vegetal con una estructura más parecida a la progesterona. Encontró uno en las flores de Trillium, una planta de la familia de los lirios, que ya se usaba en una patente medicinal bajo el nombre de "compuesto de Lydia Pinkham". Previamente, unos científicos japoneses habían aislado este mismo esteroide de un ñame, un tubérculo de la familia Dioscorea, y lo habían bautizado como "diosgenina". Tal y como Marker había previsto, tras someter la diosgenina a las "degradaciones de Marker", el químico obtuvo progesterona. Pero el problema persistía: ni los lirios ni el ñame japonés eran una fuente barata para poder obtener los esteroides.
Marker no cejó en su empeño de encontrar una fuente abundante de diosgenina. Para ello reclutó a varios botánicos y organizó varias expediciones (sobre todo al suroeste de EE.UU.) en busca de nuevas plantas. Examinaron más de 400 especies y se descubrieron una docena de nuevas sapogeninas, que fueron debidamente caracterizadas. En noviembre de 1941, durante un viaje a Texas, Marker descubrió algo mientras hojeaba un libro de botánica: el dibujo de una Dioscorea que crecía en el estado mexicano de Veracruz, cerca de Orizaba. La raíz de esta planta, que los lugareños llamaban "cabeza de negro", podía llegar a pesar hasta 100 kilos.
¿Qué son los esteroides?
Los esteroides son compuestos liposolubles (solubles en grasa) de estructuras moleculares complejas, presentes en casi todos los seres vivos. Siempre tienen un sistema de anillos de carbono con tres anillos de seis átomos de carbono y un anillo de cinco átomos de carbono unidos entre sí. A veces, el anillo de cinco átomos de carbono está unido a una "cadena lateral" que puede ser larga (como en el colesterol y en la diosgenina), corta (progesterona) e incluso inexistente (testosterona, estrona y estradiol).
Marker obtiene la Dioscorea mexicana
En enero de 1942, cuando Marker fue a México D.F.la embajada estadounidense le recomendó irse inmediatamente: había un profundo sentimiento anti-EE.UU. agravado por la Segunda Guerra Mundial. Marker hizo caso omiso de los consejos y tomó un autobús a Orizaba, luego un bus local a Córdoba y, en el camino, reconoció el río descrito en el libro. Al lado del río, encontró una tienda local regentada por Alberto Moreno, un mexicano que no hablaba inglés. A pesar de la barrera idiomática, Marker convenció a Moreno para que fuera a buscar "cabeza de negro". Aunque no tenían ningún permiso para llevarse las plantas, Marker se subió en el bus de vuelta a Orizaba con dos grandes raíces en su bolsa. Cuando llegó a la ciudad, las bolsas habían desaparecido misteriosamente. Por suerte, Marker pudo recuperar la raíz, de casi 25 kilos, sobornando a un policía local.
De vuelta en Pennsylvania, Marker consiguió aislar una gran cantidad de diosgenina del tubérculo de contrabando. Como su la empresa Parke-Davis financiaba su investigación, Marker llevó sus muestras y lo que le quedaba de "cabeza de negro" a sus laboratorios en Detroit. Ahí, les enseñó el proceso para aislar los esteroides y trató de convencerles para que los comercializaran. El presidente de Parke-Davis se negó, creía que llevar a cabo todo el proceso de recolecta y purificación en México sería imposible. Entonces, Marker intentó convencer a otras empresas farmacéuticas sin demasiado éxito. Por eso, en otoño de 1942, decidió que sólo había un camino hacia el éxito: "Tendré que hacerlo todo yo", pensó.
Marker volvió a Veracruz y acordó con Moreno la recolección de unas 10 toneladas de "cabeza de negro" para su posterior secado y tratamiento. En México D.F. encontró un comerciante capaz de facilitarle un extractor de pequeña escala, capaz de disolver los compuestos activos de la raíz con alcohol, evaporar el disolvente y extraer un sirope. Luego, Marker negoció con un amigo neoyorquino, Norman Applezweig, el uso de sus laboratorios para convertir el sirope a progesterona a cambio de un tercio de toda la producción. Marker acabó con un botín de tres kilos de progesterona, que entonces estaba valorada en unos 80 dólares estadounidenses por gramo. Era el lote más grande de progesterona jamás producido.
Se establece la industria mexicana de esteroides
Marker trató de convencer a varios emprendedores mexicanos para que invirtieran en la progesterona. Finalmente, hojeando la guía telefónica de México D.F. encontró a los Laboratorios Hormona, S.A., una empresa creada en 1933 por Emeric Somlo y Federico Lehmann para producir extractos glandulares. Lehmann reconoció el nombre de Marker inmediatamente. Además, gracias a su formación en endocrinología, pudo entender las importantes implicaciones de la propuesta que le estaba haciendo. Cuando llegó Somlo, los tres decidieron crear una empresa y empezar a producir hormonas esteroideas.
Marker decidió dejar sus investigaciones en Pennsylvania State y dimitió el 1 de diciembre de 1943. También avisó a la empresa que le financiaba, Parke-Davis, que sólo firmaría las propuestas de patentes hasta esa fecha. En cualquier caso, Marker decidió no patentar su descubrimiento, dando acceso gratuito a sus avances a cualquier persona interesada. Su empresa, Syntex, S.A. (de "síntesis" y "México") terminó de formarse y registrarse en abril de 1944. Según Marker, Somlo recibiría un 52% de las acciones, Lehmann un 8% y Marker un 40%, en parte a cambio de los dos kilos de progesterona que ya había obtenido. Con la ayuda de cuatro asistentes sin apenas formación y trabajando en un espacio cedido por Laboratorios Hormona, Marker terminó su primer kilo de progesterona el marzo marzo siguiente. En menos de un año, Syntex vendía la progesterona a 50 dólares estadounidenses por gramo.
En mayo de 1945, una disputa entre los socios sobre el reparto de los beneficios llevó a Marker a cortar toda relación con Syntex y abandonar su propia empresa. Syntex no pudo seguir fabricando progesterona porque Marker había llevado a cabo todas las operaciones clave y, además, había etiquetado los reactivos con códigos secretos y había evitado dejar los procedimientos explicados por escrito.
En julio, Marker se las apañó para fabricar progesterona en Texcoco, cerca de México D.F. Su nueva empresa, Botanica-mex, tenía el respaldo económico de Applezweig. Durante los meses siguientes, Marker sintetizó varios kilos de progesterona hasta que la producción se detuvo en marzo de 1946 tras una agresión a los trabajadores por parte de unos desconocidos. La empresa se vendió a Gedeon Richter Ltd., que empezó a producir progesterona en México D.F. bajo el nombre de Hormonosynth, todo bajo la dirección de Marker, que revisaba los procesos periódicamente. Fue en esta época cuando se reemplazó el tubérculo "cabeza de negro" por otro ñame llamado barbasco, que contiene cinco veces más diosgenina. Cuando Marker se jubiló, la empresa se reorganizó y pasó a llamarse Diosynth.
Cuando Marker se fue, Syntex no paró sus operaciones. De hecho, empezó a buscar gente que tuviera los conocimientos suficientes para volver a poner la empresa en marcha. Encontraron a George Rosenkranz, que había estudiado en la ETH de Zúrich, Suiza, y estaba haciendo investigación farmacéutica en Cuba. Tras una inusual entrevista de trabajo en la que tuvo que llevar a cabo un experimento sin ninguna guía ni "receta", le contrataron. Pocos meses después del fichaje de Rosenkranz en 1945, Syntex ya volvía a vender progesterona.
Rosenkranz, además, amplió el negocio. Utilizó la misma diosgenina para fabricar testosterona y otros esteroides (algo que también había hecho Marker). La contribución más importante de Rosenkranz fue, seguramente, la creación de un programa de investigación en Syntex. Esto se consiguió gracias a su participación en la creación del Instituto de Química, donde empezó a impartirse un programa colaborativo para la investigación en química orgánica. También contrató a otros dos doctores en química para trabajar en Syntex, Carl Djerassi y Alejandro Zaffaroni.
La cortisona y "la píldora"
Uno de los programas de investigación de Djerassi buscaba cómo convertir diosgenina en cortisona. A principios de 1949, Philip Hench y Edward Kendall de la Clínica Mayo habían presentado unos resultados impresionantes sobre el tratamiento de artritis reumatoide con cortisona. Los periódicos escribieron artículos sobre "tullidos artríticos" bailando por las calles tras recibir el medicamento. Muy pronto, los médicos descubrieron las posibilidades de la cortisona y del cortisol para tratar otras condiciones inflamatorias pero, de nuevo, era un producto demasiado caro. En ese momento, sólo podía fabricarse siguiendo un proceso desarrollado por Merck & Co. que implicaba 36 laboriosas etapas y disponer de un reactivo escaso: ácido desoxicólico aislado de la bilis de buey. Syntex logró preparar cortisona a partir de diosgenina pero, por desgracia, otros científicos se les habían adelantado con otro descubrimiento.
En 1951, unos investigadores de Upjohn Co. desarrollaron un proceso microbiológico que oxidaba de forma específica la progesterona para formar un producto que podría ser transformado, sin mayor problema, en cortisona. Rosenkranz rememoraba: "En julio del 51 recibí una llamada de Upjohn preguntándome si podría facilitarles 10 toneladas de progesterona a 48 céntimos por gramo. En ese momento, el precio estaba en torno a los 2 dólares y esa cantidad era inusitada". Muy pronto, casi toda la cortisona se fabricaba usando el proceso de Upjohn, que partía de la progesterona mexicana de Syntex. En Merck consiguieron mejorar sus reacciones para seguir siendo competitivos.
Syntex también competía con otras empresas farmacéuticas en la carrera por encontrar un anticonceptivo oral que fuera eficaz. Dado que la progesterona para la ovulación durante el embarazo, todos los esfuerzos se centraron en buscar un sustituto de esta hormona que fuera activo por vía oral. Gracias a su experiencia transformando la testosterona a estradiol y estrona (y gracias a dos importantes pistas que encontraron en las revistas científicas) el grupo de Djerassi diseñó y sintetizó la noretisterona en 1951. La noretisterona es el ingrediente activo del primer anticonceptivo oral de aplicación práctica. Por varias razones, la empresa G.D. Searle and Co. comercializó antes su "píldora" basada en otro esteroide similar: el noretinodrel. Aun así, la noretisterona copaba más de la mitad de las ventas de anticonceptivos orales en los años 1970.
En la década de 1950, Syntex y sus competidores en México* producían más de la mitad de las hormonas sexuales vendidas en EE.UU. Syntex no sólo consiguió cuantiosas ventas, sino también un gran prestigio científico, en parte gracias a que publicaban todos sus descubrimientos sobre esteroides. En la monografía "Esteroides" publicada por el matrimonio Fieser en 1959, las publicaciones de Syntex representaban el 30% de las referencias. En 1951, la revista "Fortune" tituló: "Syntax representa la mayor revolución tecnológica al sur de nuestra frontera". Considerando el impacto que tuvo la industria mexicana de esteroides en el mundo de la salud y la cultura, podríamos decir que "Fortune" subestimó el alcance de la "explosión".
*Además de Diosynth y otras empresas, entre la competencia se encontraba Glidden y, más tarde, Laboratorios Julian, el instituto independiente de Percy L. Julian, exdirector de investigación de Glidden. El reactivo de partida de Julian era el estigmasterol, un esteroide aislado del aceite de soja. Para leer más sobre el trabajo de Percy L. Julian, se puede consultar la página sobre el Lugar Emblemático de la Historia de la Química "Percy L. Julian y la síntesis de la fisostigmina" (en inglés).
Biografía de Russell Marker
Russell Earl Marker nació en la granja de su padre cerca de Hagerstown, Maryland, el 12 de marzo de 1902. En 1923, se licenció en química en la Universidad de Maryland, donde luego cursó un máster en química física. En 1924, empezó sus estudios de doctorado bajo la supervisión de Morris Kharasch. En menos de un año ya había hecho suficientes experimentos como para publicar una tesis doctoral muy completa, pero sin embargo la Universidad requería que cursara varias asignaturas de física química antes de graduarse. Marker creía que esas clases eran una pérdida de tiempo y, a pesar de las amenazas de su director, que le advertía que acabaría siendo un "analista de orines" si no terminaba la tesis, decidió dejar la universidad en junio de 1925. Poco después, Kharasch aprobó por fin la tesis de Marker (sobre compuestos de organomercurio e hidrocarburos cuaternarios de alquilo) pero Marker nunca recibió el título de doctor de la Universidad de Maryland. La universidad le concedió un título 'honoris causa' en 1987.
En 1926, Marker se casó con Mildred Collins (1899-1985) y empezó a trabajar en Ethyl Corporation. Allí, inventó el "número de octanos", una escala para medir la calidad del combustible. También descubrió que aumentar las ramificaciones de los hidrocarburos reducía el picado de las bielas en el motor, un problema que ocurre cuando la gasolina explota antes de lo debido. Las empresas petroleras empezaron a modificar sus procesos para maximizar el número de hidrocarburos ramificados y mejorar la calidad de su gasolina.
En 1928, Marker consideró que ya tenía suficiente experiencia con hidrocarburos y decidió ir a trabajar con P. A. Levene en el Instituto Rockefeller. Durante los seis años siguientes, las investigaciones de Marker en rotación óptica y configuraciones moleculares originaron 32 artículos científicos. En 1934, Marker quiso cambiar de campo una vez más y centrarse en el estudio de los esteroides. Levene no estuvo de acuerdo, así que Marker se fue a Pennsylvania State a trabajar en un puesto financiado por Parke-Davis.
Entre 1936 y 1937, Parke-Davis envió a Marker un extracto de esteroides proveniente de la orina de vacas y yeguas embarazadas. A partir de esa mezcla, Marker aisló pregnanediol, un metabolito de la progesterona. Usando sus conocimientos previos, logró transformar este compuesto en 35 gramos de progesterona pura, la mayor cantidad producida en una sola tanda hasta ese momento. Marker pasó seis años más en Penn State, con un pequeño grupo de investigación centrado en la química de esteroides que mantenía gracias a los diez mil dólares anuales donados por Parke-Davis. Marker publicó más de 160 artículos sobre la química de los esteroides, hasta que en 1944 partió hacia México para fundar sus empresas, Syntex primero, en Botanica-mex un año después. En 1949 publicó un informe muy exitoso en el que predecía que la botogenina (otra sapogenina) sería el mejor precursor de cortisona.
Poco después, Marker dejó la química y prácticamente desapareció. Se dejaba ver de vez en cuando, pero la gente no sabía si estaba muerto o, tal vez, ingresado en algún manicomio. En realidad, pasaba su tiempo entre México D.F. y su universidad en Pennsylvania. Se interesó por tres famosos plateros del siglo XVIII y empezó a encargar reproducciones de sus obras en México. Para asegurarse de que las copias eran fieles al original, Marker pasaba mucho tiempo visitando museos y galerías de arte.
Marker volvió a la vida pública en 1969 para aceptar un premio de la Sociedad Química de México durante el VI Simposio Internacional de Química de Productos Naturales en México D.F. A este premio le siguieron muchos otros, incluido uno durante el Congreso de Química de América del Norte celebrado en 1975. Entonces, la figura de Marker despertó el interés de muchos periodistas, que empezaron a escribir artículos y documentales sobre sus peripecias. La televisión alemana produjo un "docudrama" de noventa minutos sobre su vida. En los años posteriores, se dedicó a la filantropía; financió una cátedra con su nombre en Penn State y varias series de conferencias tanto en Penn State como en la Universidad de Maryland. Marker falleció el 23 de marzo de 1995.
Dedicatoria del Lugar Emblemático y agradecimientos
Dedicatoria del lugar emblemático
En 1999, la ACS y la Sociedad Química de México dedicó el Lugar Emblemático en la Historia de la Química tanto a las reacciones de degradación de Marker como a la creación de la industria mexicana de esteroides y hormonas esteroideas.
La placa, otorgada el 1 de octubre de 1999 en el Laboratorio Pond de la Universidad Estatal de Pennsylvania en Pennsylvania, EE.UU., dice:
En el Laboratorio Pond, Russell E. Marker consiguió la primera síntesis práctica de la progesterona, la hormona del embarazo, mediante una serie de reacciones conocidas hoy como las "degradaciones de Marker". Tras descubrir una fuente barata de esteroides en un tipo de ñame mexicano, Marker comercializó el proceso en 1944 a través de Syntex, S.A., una empresa que cofundó en México D.F. con Emeric Somlo y Federico A. Lehmann. Esta progesterona de bajo coste se convirtió en el precursor más importante para la síntesis de cortisona, un medicamento antiinflamatorio. En 1951, los investigadores de Syntex prepararon el primer anticonceptivo oral útil a partir de los esteroides aislados del ñame por Marker. Syntex y su competencia en México se convirtieron en una gran potencia internacional en el desarrollo de medicamentos basados en esteroides.
La placa dedicada, inaugurada el 2 de diciembre de 1999 en la sede del laboratorio de Syntex en México D.F., México, dice:
En 1944 en el sitio de la fundación de Syntex, S.A. en la ciudad de México, el químico Russell E. Marker del Colegio del Estado de Pennsylvania, logró la primera conversión industrial de diosgenina (aislada de una especie mexicana de Dioscorea) a progesterona, la hormona de la preñez, mediante reacciones químicas conocidas actualmente como la "Degradación Marker". Marker, junto con Emeric Somlo y Federico A. Lehmann, de los Laboratorios Hormona, fundaron la nueva compañía. Esta progesterona de bajo costo, eventualmente llegó a ser el precursor preferido en la preparación industrial de cortisona, la hormona anti-inflamatoria. En 1951 los investigadores de Syntex sintetizaron el primer contraceptivo de uso oral a partir del material inicial de Marker. Así, Syntex y sus competidores en México llegaron a ser una poderosa fuerza internacional en el desarrollo de fármacos de esteroides.
Agradecimientos
Adaptado para internet a partir de "La 'degradación de Marker' y la creación de la industria mexicana de esteroides y hormonas, 1938-1945", producido por el programa de Lugar Emblemático en la Historia de la Química de la ACS.
Recursos adicionales
- Información sobre Russell Marker (Universidad Estatal de Pennsylvania)
- Sociedad Química de México
- Biografía de Russell E. Marker (Instituto de Historia de la Ciencia)
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Programa de Lugares Emblemáticos de la Historia de la Química de la ACS. La "degradación de Marker" y la creación de la industria mexicana de esteroides y hormonas 1938-45.
http://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/historia-quimica/industria-mexicana-esteroides.html (accedido el Día de Mes de Año).
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