اِختراع الوارفارين
كُرِّم في جامعة ويسكونسن ماديسون في ١٢ من أكتوبر ٢٠٢٢
نجد أنّ "وارفارين" الاسم العامّ لهذا الدّواء المضاد لتخثّر الدّمّ الّذي يُوصَف بوصفةٍ طبيّةٍ، والّذي طُرِح في الأسواق لأوّل مرّةٍ في خمسينيّات القرن الماضي. يبدو مألوفًا من إعلانات التّلفاز للأدوية الحديثة، وتزعم هذه الإعلانات أنّ الأدوية المضادة لتخثّر الدّمّ، والّتي تُستخدم للوقاية من السّكتات الدّماغيّة وغيرها من المشكلات الطّبيّة الكبيرة، مناسبةٌ أكثر في العلاج أو لها آثارٌ جانبيّةٌ أقل. ومع ذلك، ما زالت الإعلانات تذكر اسم الوارفارين، وهذا لأنّه يضع المعيار كدواءٍ يحظى باحترامٍ عالميٍّ وينقذ الأرواح، وما زال المنافسون الجدد يطمحون إلى التّغلّب عليه.
تمتدّ مساهمات الوارفارين في العلوم في استخداماتٍ أكثر من استخدامه مع المرضى من البشر. تمّ التّعرّف على الوارفارين لأوّل مرّةٍ في مختبر جامعة ويسكونسن، وهو أشهر مجموعةٍ من المواد الكيميائيّة الّتي خدمت قدرتها على منع تجلّط الدّمّ، مجموعةٌ متنوّعةٌ من الأهداف، ابتداءً من إبقاء مجموعات القوارض تحت الاختبار إلى علاج رئيس أمريكيّ بعد نوبةٍ قلبيّةٍ.
سواءً اشتهر باسم ديكومارول أو وارفارين صوديوم عبر الصّيغ الجزيئيّة المعقّدة أو الاسم التّجاريّ Coumadin®، فإنّ الوارفارين ومشتقاته الأخرى الكيميائيّة هي مواد كيميائيّة تُغيّر مسار حياة المرء، وتنقذ الأرواح عند تناولها لمنع التّخثّر. إنّ الوارفارين أيضًا جزءٌ أساسيٌ من برنامجٍ مبتكرٍ لاستخدام عائدات حقوق الاستخدام لتمويل الابتكارات المستقبليّة.
المحتويات
البدايات الزّراعيّة
استفادة الكيمياء الحيويّة من العلوم البيطريّة
استفادة الطّبّ البشريّ من الكيمياء الحيويّة
في المستقبل
تكريم المعلّم والاعتراف بالفضل
البدايات الزّراعيّة
نشأ الوارفارين في مزرعةٍ في الغرب الأوسط خلال عاصفةٍ ثلجيّةٍ في أوائل عام 1933، حيث قاد مزارعٌ يدعى إد كارلسون أكثر من200 ميل من دير بارك في شمال غرب ولاية ويسكونسن إلى ماديسون العاصمة. كان يبحث عن طبيبٍ بيطريٍّ حكوميّ لفحص حالةٍ كانت تقتل أبقاره. بعد أن وجد كارلسون معظم المكاتب مغلقةً يوم السّبت، ذهب بدلاً من البحث عن المكاتب إلى مختبر كارل بول لينك، الأستاذ في جامعة ويسكونسن في ماديسون (UW-Madison). فحص لينك ومساعده الطّالب يوجين فيلهلم شوفيل ما أحضره كارلسون معه، والّذي كان عبارةً عن إبريق حليبٍ مليءٍ بالدّماء وبقرةٍ ميتةٍ وكومةٍ من القشّ المتعفّن. تعرّف الباحثون على علامات مرض البرسيم الحلو. لم يتجلّط دمّ البقرة ونزف الحيوان حتّى الموت، وكان قشّ البرسيم المتعفّن هو السّبب.
ظلّت مشكلة مرض البرسيم الحلو تواجه قطعان الماشية في شمال الولايات المتّحدة وجنوب كندا في أوائل القرن العشرين. خلال العشرينيّات من القرن الماضي، بدأ الطّبيبان البيطريّان فرانك دبليو سكوفيلد من أونتاريو ولي إم رودريك من نورث داكوتا بتتبّع السّبب وراء تسبّب البرسيم الرّطب الفاسد في المرض. استمرّ الباحثون في دراسة المرض حتّى الثّلاثينيّات. سمع لينك لأوّل مرّةٍ بمشكلة البرسيم الحلو من روس أ. جورتنر في جامعة مينيسوتا. وفي هذه الأثناء في ولاية ويسكونسن، كان عالما الوراثة رويال أليكساندر برينك وويليام كينيدي سميث يدرسان الكومارين، وهو المادّة الكيميائيّة الموجودة في البرسيم الّتي تجعل له رائحةً حلوةً وطعمًا مُرًّا. حيث اتّضح فيما بعد أنّ مادّة الكومارين الموجودة طبيعيًّا في البرسيم سيكون لها دورٌ مهمٌّ في حلّ لغز مرض البرسيم الحلو.
اِستفادة الكيمياء الحيويّة من العلوم البيطريّة
تمكّن لينك ومساعدوه مستعينًا بالمعرفة الّتي حصل عليها من زملائه العلماء، لكن مع استمرار وجود الكثير من غموضٍ لاكتشافه، من إعادة توجيه العمل في مختبرهم نحو فهم طبيعة عمل الكيمياء الحيويّة في قشّ البرسيم الفاسد. بدؤوا بتطوير اختبارٍ حيويٍّ، وهو عبارةُ عن اختبار باستخدام حيوانات تجاربٍ صغيرةٍ، لدراسة العمليّات الكيميائيّة للتّخثّر، وتحديد كيفيّة تفاعل هذه العمليّات مع الخصائص الحيويّة للحيوان. ومن خلال إطعام الأرانب أنواعًا مختلفةً من القشّ وسحب عينة من دمائها. كان الباحثون يأملون في معرفة المادّة الموجودة في البرسيم الفاسد الّتي تعمل كمضاد للتّخثّر.
في عام 1939، بعد إتقان هذه التّقنيّات التّجريبيّة، عزل هارولد أ. كامبل أحد مساعدي لينك كميّةً ضئيلةً من مادّةٍ صافيةٍ ونقيّةٍ تمنع الدّمّ من التّجلّط. نتجت هذه المادة من تفاعلٍ كيميائيٍّ بين الكومارين وأعفان معيّنة تنمو عندما يتبلّل قش البرسيم ويفسد. بمجرد أنّ عزل كامبل المادّة المضادة للتّخثّر الجديدة هذه، تمكن زملاؤه مارك أ. ستهمان وتشارلز إف هوبنر من تحديد تركيبتها الكيميائيّة: 3) ،3- ميثيلنيبيس(4- هيدروكسي كومارين.
وفي عام 1940، نجح كلّ من ستاهمان وهويبنر من تركيب مادّةٍ مُطابقةٍ لهذه المادّة في المختبر، وبتلك الطّريقة تحققا من بنية الجزئي. بعد ذلك، قام لينك وزملاؤه بتركيب أكثر من 100 مُركّبٍ ذي صلة. كان لكلّ من هذه النّظائر اختلافٌ طفيفٌ في التّركيب الكيميائيّ، لكنّ جميعها أنتجت تأثيراتٍ مماثلةً مضادةً للتّخثّر. سيُعرف النّظير الّذي صنعه كلٌّ من ستاهمان وميوشي إكاوا مساعدين آخرين من مساعدي لينك، الّلذين أطلقا عليه النّظير رقم 42 لاحقًا باسم وارفارين.
أصبح لدينا دواءٌ ينقذ الأرواح، ويعود الفضل في وجوده إلى القشّ المتعفن والأبقار المريضة وسمّ الجرذان. الدّواء يسمى الوارفارين الصّوديوم، وهو يمنع تجلّط الدّم، ويمكنه إنقاذ المرضى الّذين تعرّضوا لنوبةٍ قلبيّة ٍأو سكتةٍ دماغيّةٍ. إنّه واحدٌ من أكثر الأدوية الّتي يصفها الأطباء عالميًا.
"كيف أدّى القشّ والأبقار المريضة إلى تطوير دواءٍ منقذٍ للحياة"، حلقة برنامجAll Things Considered على شبكة NPR في 29 أغسطس 201
اِستفادة الطّبّ البشريّ من الكيمياء الحيويّة
في ذلك الوقت، لم يكن لينك وزملاؤه قد حددوا أيًّا من النّظائر مناسبًا للاستخدام العمليّ، أو لأيّ شيءٍ على الإطلاق. لكنّهم كانوا قد توصّلوا إلى أنّ أيًّا كان ما يمنع دمّ البقر من التّجلط، قد يمنع من النّاحية النّظريّة تكوّن الجلطات الدّمويّة الخطيرة لدى البشر. لا يمكن التّأكّد من هذه النّظريّة إلّا من خلال إجراء تجارب سريريّةٍ وليس في المختبر. يجب أن تكملَ الفِكرة الّتي بدأت من المزرعة ووصلت إلى الأبحاث الجامعيّة مشوارها إلى المستشفى قبل أن تصلَ إلى رفوف الصّيدليّة.
في عام 1941، طلب كلٌّ من كامبل وستاهمان وهويبنر ولينك المساعدة من مؤسّسة ويسكونسن لأبحاث الخريجين (WARF)، وهي منظمةٌ غير ربحيّةٍ تدعم البحث ونقل التّكنولوجيا في جامعة ويسكونسن. وبمساعدة مؤسّسة WARF، تقدّم الفريق بطلبٍ للحصول على براءة اختراع ٍلاكتشافهم المحتمل للدّواء. حصل هؤلاء الباحثون الأربعة بالإضافة إلى العديد من زملاء العمل، خلال العقدين التّاليين على أكثر من 20 براءة اختراع ٍعلى المُركّبات والمشتقات والعمليّات المتعلّقة بمنع تخثّر الدّم. استخدمت مؤسّسة WARF حماية الملكيّة الفكريّة الّتي توفرها براءات الاختراع للتّفاوض على التّراخيص مع الشّركات المجهّزة لتّطوير براءات الاختراع وتسويقها.
شملت براءة الاختراع الأولى من مؤسّسة WARF المُركّب الّذي تمّ تصنيعه عام1940 . أطلق عليه العلماء اسم "ديكومارول"، ودخل التّجارب البشريّة في عام 1941 في مستشفى ويسكونسن العام ومايو كلينيك. وخلال العقد التّالي، أظهرت النّظائر الّتي تلت الدّيكومارول مستوياتٍ متفاوتةً من الفعاليّة وتأثيراتٍ مختلفةً على أنواعٍ مختلفةٍ من الحيوانات.
في المستقبل
كانت بعض المُركّبات التّناظريّة، وخصوصًا المُركّب رقم 42، قاتلةً للحيوانات الصغيرة، لدرجةٍ أنّ بعض علماء ويسكونسن كانوا قلقين من أنّها قد تمنح الديكومارول سمعةً بأنّه خطر. ومع ذلك، استمرّت مؤسّسة WARF في تسجيل براءة اختراع النّظائر. وبتقديم ستاهمان المساعدة في الوقت المناسب، تمكّنت المؤسّسة من تقديم طلب للنّظير42 قبل أقلّ من شهر من انتهاء صلاحيّة أهليّة الحصول على براءة الاختراع. وقد جنت براءة الاختراع، بالتّعاون مع لينك وستاهمان وإكاوا ثمارها. فقد أظهرت الاختبارات اللّاحقة أنّه في حين أنّ النّظير42 كان يتسبّب في قتل الفئران والجرذان، فإنّه لم يكن سامًا بدرجةٍ كافيةٍ لتشكيل أيّ خطرٍ كبيرٍ على الحيوانات الكبيرة مثل الكلاب والقطط وحتّى الأطفال الصّغار الفضوليين.
وبعد أنّ أصبح هناك احتمالٌ واضحُ للنّظير لمقاومة الأوبئة، قرّر لينك أنّه يحتاج إلى اسمٍ أكثر جاذبيّةٍ. ومن هنا قام بدمج الاختصار وارف مع المقاطع الأخيرة من الكومارين، ليتوصل إلى كلمة "وارفارين". ودخل النّظير42 الأسواق بلقبه الجديد عام 1948، لكنّه كان يُستخدم كسمٍّ للجرذان فحسب.
وفي نفس الوقت، استمرّ البحث على جميع المُركّبات المضادة للتّخثّر لتحديد أكثرها أمانًا وفعاليّةً كمُركّبٍ مضادٍ لتخثّر الدّم يناسب المرضى من البشر. أظهر الدّيكومارول بعض النّجاح كخيارٍ علاجيٍّ، ولكنّه كان غير مستقرٍّ وبطيء المفعول ومُرهقًا عند استخدامه في المستشفيات. وأدّى إجراء بعض التّعديلات بصيغة الوارفارين لاحقًا إلى نتيجة عجيبة، فقد ثبت أن أكثر النّظائر فعاليّةً في قتل الجرذان هو كذلك الأكثر أمانًا وفعاليّةً في منع تجلّط الدّم عند البشر. يمكن تناول جرعةٍ من صيغةٍ قابلةٍ للذّوبان في الماء تُعرف باسم وارفارين الصّوديوم عبر الفمّ أو حقنها بالوريد، ويمكن مراقبة تأثيرها من خلال اختبارات الدّم الرّوتينيّة للمتابعة، بدلاً من المراقبة الدّقيقة اللّازمة لديكومارول.
تمّت الموافقة على وارفارين الصّوديوم للاستخدام البشريّ في عام1954 ، وطُرِحَ في الأسواق تحت الاسم التّجاريّ كومادين. وسُرعان ما أصبح سمّ الجرذان الأكثر استخدامًا، كذلك أكثر علاج ٍ يصفه الأطباء لمنع تخثّر الدّم عالميًا. سمح النّجاح التّجاريّ الواسع لمؤسّسةWARF باستخدام عائداتِ براءاتِ اختراعِ ِالوارفارين لاستثمار 16 مليون دولارٍ أو 144 مليون دولارٍ بعملة 2022 في مبادرات الأبحاث في جامعة ويسكونسن-ماديسون.
أدّى ارتباط اسم "الوارفارين" بسمّ الجرذان إلى بعض التّردّد بين الأطباء في التّوصية به وبين المرضى في تناوله، ولكن سُرعان ما تمّ التّغلّب على هذه المخاوف. في عام 1955، انتشر الخبر بأنّ الرّئيس الأمريكيّ دوايت أيزنهاور قد تلقى علاج الوارفارين بعد تعرّضه لنوبةٍ قلبيّةٍ. فقد نجحت الاختبارات السّريريّة المتواصلة في إقناع الأطباء بالفعل بأنّه أفضل خيارٍ متاح ٍ. وقد ساعد العلاج الفعّال الّذي حصل عليه رئيس أكبر دولة في العالم في إراحة أذهان المرضى، كما نجح أيضًا الاستخدام المتكرّر لكومادين كاسمٍ تجاريٍّ بدلًا من الوارفارين.
وعلى أيّ حالٍ، أصبح وارفارين الصّوديوم بمرور السّنين أقلّ فعاليّةً كسمّ فئرانٍ حيث طوّرت القوارض مقاومتها ضدّه. وردّ العلماء على هذا بتطوير جيلٍ ثان ٍ من المُركّبات المضادة للتّخثّر، بما في ذلك بروديفاكوم وديفيناكوم وبروماديولون وداي فيثيالون، والّتي أصبحت تسمّى "مُركّبات الوارفارين الخارقة". لا تُمنح هذه المُركّبات الكيميائيّة الأكثر تطورًا للبشر.
استمرّت الأبحاث على الصّعيد الطّبيّ أيضًا. في عام 2010، طُرِحت أدويةٌ جديدةٌ في الأسواق تحت فئة "مضادات التّخثّر الفمويّة الجديدة" أو " أدوية التّخثّر الفمويّة المباشرة" Pradaxa® وXarelto®. تباع هذه الأدوية تحت أسماء تجاريّة مثل Eliquis® وSavaysa®. ولا يتطلّب استخدام هذه الأدوية إجراء الكثير من الاختبارات، كما أنّ آثارها الجانبيّة أقلّ من الوارفارين. في المقابل، هذه الأدوية الجديدة أيضًا أكثر تكلفة، وتفتقر إلى عقودٍ من البيانات السّريريّة واختبارات السّلامة مقارنةً بالدّواء المُستخدم منذ الخمسينيّات.
على الرّغم من انخفاض معدلات وصف الأطباء للوافارين، ما زال أحد أكثر العلاجات المُستخدمة لجلطات الدّم انتشارًا ليومنا هذا. يُقدّر الخبراء أنّ حوالي 100 مليون وصفةٍ طبيّةٍ من الوارفارين لا تزال تصدر على مستوى العالم كلّ عام.
"لا يزال الوارفارين يُستخدم لعلاج ملايين الأشخاص. في الواقع، لا يزال ضمن قائمة منظّمة الصّحّة العالميّة للأدوية الأساسيّة".
"الدّم والجرذان ومضادات تخثّر الدّم: قصّة الوارفارين، فيديو” أصلي ، أبريل 1973
تكريم المعلّم والاعتراف بالفضل
Lتكريم المعلّم
كرّمت الجمعيّة الكيميائيّة الأمريكيّة(ACS) تطوير الوارفارين لتخثّر الدّم بتخصيص ٍمن البرنامج الوطنيّ للمعالم الكيميائيّة التّاريخيّة(NHCL) في حفل أقيم في جامعة ويسكونسن ماديسون، في12 من أكتوبر 2022. تنصّ اللّوحة التّذكاريّة على ما يلي:
في أوائل القرن العشرين، اجتاح اضطراب نزيفٍ مُميتٍ قطعان الماشية في أمريكا الشّماليّة. بالاهتمام بدراسة القشّ الفاسد المُشتبه به المُستخدم في تغذية الحيوانات، نجح علماء الكيمياء الحيويّة بجامعة ويسكونسن عام 1939 بعزل مُركّبٍ كيميائيٍّ يمنع الدّم من التّجلّط. بدعم الجامعة والولاية ومؤسّسة ويسكونسن لأبحاث الخريجين (WARF)، نتج عن إجراء المزيد من الأبحاث على هذا المُركّب ونظائره تطويرٌ ثوريٌّ جديدٌ لسمّ الجرذان (الوارفارين مضاد تخثّر الدّم والوارفارين الصّوديوم) ، والّلذان ما زالا يُستخدمان على نطاقٍ واسع حتّى اليوم. قلّلت هذه المُركّبات المضادة للتّخثّر من الأمراض الّتي تنقلها القوارض، وساعدت ملايين المرضى على تقليل مخاطر الإصابة بالسّكتة الدّماغيّة أو النّوبات القلبيّة. تمثّل عائدات براءات الاختراع مساهماتٍ مهمّةً في أكثر من 4 مليارات دولارٍ من الأبحاث الّتي تموّلها مؤسّسة WARF في جامعة ويسكونسن ماديسون.
الاعتراف بالفضل
بقلم كيفن والترز.
يودّ المؤلّف أن يشكر المشاركين في هذا الكُتيب والمُراجعين، الّذين ساعدوا جميعًا في تحسين محتواه، وخصوصًا أعضاء اللّجنة الفرعيّة لبرنامج NHCL التّابع لجمعيّة ACS.
أعدَّ قسم ويسكونسن بالجمعيّة الكيميائيّة الأمريكيّة(ACS Wisconsin Section) ومؤسّسة ويسكونسن لأبحاث الخريجين التّرشيح لتخصيص هذا المعلّم.
اطّلع على خطط الدّروس المكتوبة حول معالم معيّنة (باللّغة الإنجليزيّة).
تعرف على المزيد: حول برنامج المعالم .
شارك: رشّح معلمًا.
للتواصل مع مدير برنامج المعالم، أرسل رسالة بريد إلكترونيّ على: landmarks@acs.org.