اِختراع الوارفارين

كُرِّم في جامعة ويسكونسن ماديسون في ١٢ من أكتوبر ٢٠٢٢

نجد أنّ "وارفارين"‏ الاسم العامّ لهذا الدّواء المضاد لتخثّر الدّمّ الّذي يُوصَف بوصفةٍ طبيّةٍ،‏ والّذي طُرِح في الأسواق لأوّل مرّةٍ في خمسينيّات القرن الماضي. يبدو مألوفًا من إعلانات التّلفاز للأدوية الحديثة، وتزعم هذه الإعلانات أنّ الأدوية المضادة لتخثّر الدّمّ، ‏والّتي تُستخدم للوقاية من السّكتات الدّماغيّة وغيرها من المشكلات الطّبيّة الكبيرة،‏ مناسبةٌ أكثر في العلاج أو لها آثارٌ جانبيّةٌ أقل.‏ ومع ذلك،‏ ما زالت الإعلانات تذكر اسم الوارفارين،‏ وهذا لأنّه يضع المعيار كدواءٍ يحظى باحترامٍ عالميٍّ وينقذ الأرواح،‏ وما زال المنافسون الجدد يطمحون إلى التّغلّب عليه.‏

تمتدّ مساهمات الوارفارين في العلوم في استخداماتٍ أكثر من استخدامه مع المرضى من البشر.‏ تمّ التّعرّف على الوارفارين لأوّل مرّةٍ في مختبر جامعة ويسكونسن،‏ وهو أشهر مجموعةٍ من المواد الكيميائيّة الّتي خدمت قدرتها على منع تجلّط الدّمّ، مجموعةٌ متنوّعةٌ من الأهداف،‏ ابتداءً من إبقاء مجموعات القوارض تحت الاختبار إلى علاج رئيس أمريكيّ بعد نوبةٍ قلبيّةٍ.‏

سواءً اشتهر باسم ديكومارول أو وارفارين صوديوم عبر الصّيغ الجزيئيّة المعقّدة أو الاسم التّجاريّ Coumadin®‎، فإنّ الوارفارين ومشتقاته الأخرى الكيميائيّة هي مواد كيميائيّة تُغيّر مسار حياة المرء، وتنقذ الأرواح عند تناولها لمنع التّخثّر.‏ إنّ الوارفارين أيضًا جزءٌ أساسيٌ من برنامجٍ مبتكرٍ لاستخدام عائدات حقوق الاستخدام لتمويل الابتكارات المستقبليّة.‏

المحتويات

البدايات الزّراعيّة
استفادة الكيمياء الحيويّة من العلوم البيطريّة
استفادة الطّبّ البشريّ من الكيمياء الحيويّة
في المستقبل
تكريم المعلّم والاعتراف بالفضل

اِستفادة الكيمياء الحيويّة من العلوم البيطريّة

تمكّن لينك ومساعدوه مستعينًا بالمعرفة الّتي حصل عليها من زملائه العلماء،‏ لكن مع استمرار وجود الكثير من غموضٍ لاكتشافه،‏ من إعادة توجيه العمل في مختبرهم نحو فهم طبيعة عمل الكيمياء الحيويّة في قشّ البرسيم الفاسد.‏ بدؤوا بتطوير اختبارٍ حيويٍّ،‏ وهو عبارةُ عن اختبار باستخدام حيوانات تجاربٍ صغيرةٍ،‏ لدراسة العمليّات الكيميائيّة للتّخثّر، وتحديد كيفيّة تفاعل هذه العمليّات مع الخصائص الحيويّة للحيوان.‏ ومن خلال إطعام الأرانب أنواعًا مختلفةً من القشّ وسحب عينة من دمائها.‏ كان الباحثون يأملون في معرفة المادّة الموجودة في البرسيم الفاسد الّتي تعمل كمضاد للتّخثّر.‏

في عام 1939، بعد إتقان هذه التّقنيّات التّجريبيّة،‏ عزل هارولد أ.‏ كامبل أحد مساعدي لينك‏ كميّةً ضئيلةً من مادّةٍ صافيةٍ ونقيّةٍ تمنع الدّمّ من التّجلّط.‏ نتجت هذه المادة من تفاعلٍ كيميائيٍّ بين الكومارين وأعفان معيّنة تنمو عندما يتبلّل قش البرسيم ويفسد.‏ بمجرد أنّ عزل كامبل المادّة المضادة للتّخثّر الجديدة هذه،‏ تمكن زملاؤه مارك أ.‏ ستهمان وتشارلز إف هوبنر من تحديد تركيبتها الكيميائيّة:‏ 3) ،3- ميثيلنيبيس(4- هيدروكسي كومارين.

وفي عام 1940، نجح كلّ من ستاهمان وهويبنر من تركيب مادّةٍ مُطابقةٍ لهذه المادّة في المختبر،‏ وبتلك الطّريقة تحققا من بنية الجزئي.‏ بعد ذلك،‏ قام لينك وزملاؤه بتركيب أكثر من 100 مُركّبٍ ذي صلة.‏ كان لكلّ من هذه النّظائر اختلافٌ طفيفٌ في التّركيب الكيميائيّ،‏ لكنّ جميعها أنتجت تأثيراتٍ مماثلةً مضادةً للتّخثّر.‏ سيُعرف النّظير الّذي صنعه كلٌّ من ستاهمان وميوشي إكاوا مساعدين آخرين من مساعدي لينك، الّلذين أطلقا عليه النّظير رقم 42 لاحقًا باسم وارفارين.‏

في المستقبل

كانت بعض المُركّبات التّناظريّة،‏ وخصوصًا المُركّب رقم 42،‏ قاتلةً للحيوانات الصغيرة،‏ لدرجةٍ أنّ بعض علماء ويسكونسن كانوا قلقين من أنّها قد تمنح الديكومارول سمعةً بأنّه خطر.‏ ومع ذلك،‏ استمرّت مؤسّسة WARF في تسجيل براءة اختراع النّظائر. وبتقديم ستاهمان المساعدة في الوقت المناسب،‏ تمكّنت المؤسّسة من تقديم طلب للنّظير42  قبل أقلّ من شهر من انتهاء صلاحيّة أهليّة الحصول على براءة الاختراع.‏ وقد جنت براءة الاختراع،‏ بالتّعاون مع لينك وستاهمان وإكاوا ثمارها.‏ فقد أظهرت الاختبارات اللّاحقة أنّه في حين أنّ النّظير42  كان يتسبّب في قتل الفئران والجرذان،‏ فإنّه لم يكن سامًا بدرجةٍ كافيةٍ لتشكيل أيّ خطرٍ كبيرٍ على الحيوانات الكبيرة‏ مثل الكلاب والقطط وحتّى الأطفال الصّغار الفضوليين.‏

وبعد أنّ أصبح هناك احتمالٌ واضحُ للنّظير لمقاومة الأوبئة،‏ قرّر لينك أنّه يحتاج إلى اسمٍ أكثر جاذبيّةٍ.‏ ومن هنا قام بدمج الاختصار وارف مع المقاطع الأخيرة من الكومارين،‏ ليتوصل إلى كلمة "‏وارفارين". ودخل النّظير42  الأسواق بلقبه الجديد عام 1948، لكنّه كان يُستخدم كسمٍّ للجرذان فحسب.‏

وفي نفس الوقت،‏ استمرّ البحث على جميع المُركّبات المضادة للتّخثّر لتحديد أكثرها أمانًا وفعاليّةً كمُركّبٍ مضادٍ لتخثّر الدّم يناسب المرضى من البشر.‏ أظهر الدّيكومارول بعض النّجاح كخيارٍ علاجيٍّ، ولكنّه كان غير مستقرٍّ وبطيء المفعول ومُرهقًا عند استخدامه في المستشفيات.‏ وأدّى إجراء بعض التّعديلات بصيغة الوارفارين لاحقًا إلى نتيجة عجيبة، فقد ثبت أن أكثر النّظائر فعاليّةً في قتل الجرذان هو كذلك الأكثر أمانًا وفعاليّةً في منع تجلّط الدّم عند البشر.‏  يمكن تناول جرعةٍ من صيغةٍ قابلةٍ للذّوبان في الماء تُعرف باسم وارفارين الصّوديوم عبر الفمّ أو حقنها بالوريد، ويمكن مراقبة تأثيرها من خلال اختبارات الدّم الرّوتينيّة للمتابعة،‏ بدلاً من المراقبة الدّقيقة اللّازمة لديكومارول.‏

تمّت الموافقة على وارفارين الصّوديوم للاستخدام البشريّ في عام1954 ، وطُرِحَ في الأسواق تحت الاسم التّجاريّ كومادين.‏ وسُرعان ما أصبح سمّ الجرذان الأكثر استخدامًا، كذلك أكثر علاج ٍ يصفه الأطباء لمنع تخثّر الدّم عالميًا.‏ سمح النّجاح التّجاريّ الواسع لمؤسّسةWARF  باستخدام عائداتِ براءاتِ اختراعِ ِالوارفارين لاستثمار 16 مليون دولارٍ أو 144 مليون دولارٍ بعملة 2022 في مبادرات الأبحاث في جامعة ويسكونسن-ماديسون.‏

أدّى ارتباط اسم "الوارفارين"‏ بسمّ الجرذان إلى بعض التّردّد بين الأطباء في التّوصية به وبين المرضى في تناوله،‏ ولكن سُرعان ما تمّ التّغلّب على هذه المخاوف.‏ في عام 1955، انتشر الخبر بأنّ الرّئيس الأمريكيّ دوايت أيزنهاور قد تلقى علاج الوارفارين بعد تعرّضه لنوبةٍ قلبيّةٍ.‏ فقد نجحت الاختبارات السّريريّة المتواصلة في إقناع الأطباء بالفعل بأنّه أفضل خيارٍ متاح ٍ‏. وقد ساعد العلاج الفعّال الّذي حصل عليه رئيس أكبر دولة في العالم في إراحة أذهان المرضى، كما نجح أيضًا الاستخدام المتكرّر لكومادين كاسمٍ تجاريٍّ بدلًا من الوارفارين.‏

وعلى أيّ حالٍ،‏ أصبح وارفارين الصّوديوم بمرور السّنين أقلّ فعاليّةً كسمّ فئرانٍ حيث طوّرت القوارض مقاومتها ضدّه.‏ وردّ العلماء على هذا بتطوير جيلٍ ثان ٍ من المُركّبات المضادة للتّخثّر، بما في ذلك‏ بروديفاكوم وديفيناكوم وبروماديولون وداي فيثيالون،‏ والّتي أصبحت تسمّى "‏مُركّبات الوارفارين الخارقة"‏. لا تُمنح هذه المُركّبات الكيميائيّة الأكثر تطورًا للبشر.‏

استمرّت الأبحاث على الصّعيد الطّبيّ أيضًا. في عام 2010، طُرِحت أدويةٌ جديدةٌ في الأسواق تحت فئة "مضادات التّخثّر الفمويّة الجديدة" أو " أدوية التّخثّر الفمويّة المباشرة"  Pradaxa®‎ وXarelto®‎. تباع هذه الأدوية تحت أسماء تجاريّة مثل Eliquis®‎ وSavaysa®‎.  ولا يتطلّب استخدام هذه الأدوية إجراء الكثير من الاختبارات،‏ كما أنّ آثارها الجانبيّة أقلّ من الوارفارين.‏ في المقابل،‏ هذه الأدوية الجديدة أيضًا أكثر تكلفة، وتفتقر إلى عقودٍ من البيانات السّريريّة واختبارات السّلامة مقارنةً بالدّواء المُستخدم منذ الخمسينيّات.‏

على الرّغم من انخفاض معدلات وصف الأطباء للوافارين،‏ ما زال أحد أكثر العلاجات المُستخدمة لجلطات الدّم انتشارًا ليومنا هذا.‏ يُقدّر الخبراء أنّ حوالي 100 مليون وصفةٍ طبيّةٍ من الوارفارين لا تزال تصدر على مستوى العالم كلّ عام.‏