华法林的发明

2022 年 10 月 12 日，写于威斯康星大学麦迪逊分校 (University of Wisconsin-Madison)

“华法林 (Warfarin)”是一种处方血液稀释剂的通用名，该药物于 20 世纪 50 年代上市，经常在电视上观看最新药物广告的人可能会对其感到很熟悉。 这些广告称，这种新型血液稀释剂用于预防中风等重大疾病，服用更方便或副作用更少。 虽然后期的竞争对手一直想超越该药物，广告总是将华法林描述为全球备受推崇的“救命药”的标准。

华法林对科学的贡献远远超出了其在治病救人方面的用途。 华法林最初在威斯康星大学实验室中被发现，是一系列化学物质中最广为人知的一种，其抗凝血作用被用作多种用途，既被用来控制啮齿动物种群的数量，也被用于治疗心脏病发作的美国总统。 

无论是因复杂的分子式而被归类为双香豆素 (dicumarol) 类化合物，还是因品牌名称 Coumadin® 而得名为华法林钠，华法林及其“化学近亲”都是通过预防凝血来挽救生命的救命化学药品。 华法林也是一项创新计划的关键部分，该计划通过许可证收益来资助未来的创新项目。

目录

• 农业起源
• 兽医学启发生物化学
• 生物化学影响人类医学？
• 未来展望
• 里程碑认定及致谢

兽医学启发生物化学

虽然林克和他的助手们掌握了同行科学家提供的知识，但还有更多知识有待发掘，因此他们将实验室的工作重心转向了解变质草木犀草料中的生物化学作用。 他们首先开发了一种生物测定法。这是一种使用小型实验动物的试验方法，用来研究凝血的化学过程，以及确定这些过程如何与动物生物学相互作用。 研究人员给兔子喂食了各种类型的草料并给它们抽血，希望通过这种方式了解变质草木犀中的哪种物质起到了抗凝剂的作用。

1939 年，在相关实验技术得到完善之后，林克的一位助手哈罗德·坎贝尔 (Harold A. Campbell) 分离出了微量能够防止血液凝结的纯晶体物质。 这种物质是由香豆素和某些霉菌之间的化学反应产生的。当草木犀变湿并变质时，这些霉菌就会生长。 坎贝尔分离出这种新的抗凝剂后，他的同事马克·斯塔曼 (Mark A. Stahmann) 和查尔斯·霍伯纳 (Charles F. Huebner) 得以确定其化学结构： 3,3'-亚甲基双（4-羟基香豆素）。 

1940 年，斯塔曼和霍伯纳在实验室合成了一种相同的物质，从而验证了该分子的结构。 随后，林克和他的同事合成了 100 多种相关化合物。 每一种类似物的化学成分都略有不同，但都产生了相似的抗凝作用。 标记为第 42 号的类似物由斯塔曼和三好井川（Miyoshi Ikawa，林克的另一位助手）合成，后来被称为华法林。

未来展望

有些类似化合物，尤其是第 42号类似化合物，对小家畜具有致命性，以至于一部分威斯康星州的科学家担心大家可能会认为双香豆素是一种危险品。 尽管如此，WARF 还是继续为这些类似物申请了专利。在斯塔曼的适时协助下，WARF 成功在专利资格到期前不到一个月提交了第 42 号类似物的申请。 事实证明，这项由林克、斯塔曼和井川共同持有的专利属于机缘巧合。 后续测试表明，虽然第 42 号类似物的确可以杀死小鼠和大鼠，但其毒性却不足以对狗、猫等大型动物，甚至好奇的幼儿，构成任何重大危险。 

随着其在虫鼠防治方面的发展前景日趋明朗，林克决定为其取一个更易于记住的名称。 他将首字母缩写词 WARF 与香豆素 (coumarin) 的最后一个音节结合起来，提出了“华法林 (warfarin)”这个名称。 有了新名称的第 42 号类似物于 1948 年上市，但此时还仅仅只是作为一种灭鼠药。

与此同时，为了找到对病人最安全、最有效的血液稀释剂，对所有抗凝化合物的研究仍在继续。 双香豆素作为一种治疗方案取得了一定程度的成功，但在医院内给药时却不够稳定，而且较为麻烦。 随后，对华法林配方的进一步修改产生了让人啼笑皆非的结果： 事实证明，最有效的灭鼠药也被证明是最安全和最有效的预防人类血栓的药物。 一种名为华法林钠的水溶性药物既可用于口服，也可用于静脉注射给药，还可以通过常规的后续血液检查来加以控制，不需要像使用双香豆素那样进行密切监测。

华法林钠于 1954 年获准用于人体，并以 品牌名Coumadin上市。 它很快成为了世界上最常用的灭鼠药和最常用的处方血液稀释剂。 由于在商业方面取得了巨大成功，WARF 便利用其华法林专利的收益向 UW-Madison 的研究单位投资了 1600 万美元（按 2022 年美元计算相当于 1.44 亿美元）。

“华法林”这个名字会让人联想到灭鼠药，这的确导致医生在推荐时和患者在服用时都有些犹豫，但这些担忧很快就被克服了。 1955 年，有消息称美国总统德怀特·戴维·艾森豪威尔 (Dwight D. Eisenhower) 在心脏病发作后服用了华法林。 持续不断的临床试验已经说服了医生这是最好的选择，而对一位世界领袖的有效治疗有助于让患者放下心来（越来越多地使用 Coumadin替代华法林作为品牌名称也起到了此效果）。

无论如何，随着岁月的推移，啮齿动物种群会产生抗药性，华法林钠作为灭鼠药的效果也会随之降低。 科学家的应对方法是开发第二代抗凝血化合物（包括溴鼠隆 (brodifacoum)、鼠得克 (difenacoum)、溴敌隆 (bromadiolone) 和噻鼠灵 (difethiolone)），这些化合物后来被称为“超级华法林 (superwarfarin)”。 这些更高级的化学物质不会被用于人体。 

医学方面的研究仍在继续进行。 在 21 世纪 10 年代，被归类为“新型口服抗凝剂”或“直接口服凝血剂”的新型药物上市销售。 这些药物以 Pradaxa®、Xarelto®、Eliquis® 和 Savaysa® 等品牌销售。与华法林相比，这些药物所需的侵入性医学试验更少，副作用也更少。 从另一方面来看，这些药物往往也更贵，并且不具备华法林自 20 世纪 50 年代以来数十年使用所积累的临床数据和安全性试验。 

尽管华法林的处方率不断下降，但它仍然是迄今为止治疗血栓最常用的药物之一。 据专家估计，全球每年仍会开出约 1 亿张华法林处方。