La invención de la warfarina

Dedicado en la Universidad de Wisconsin-Madison el 12 de octubre de 2022

La “warfarina”, que es el nombre genérico de un anticoagulante dispensado con receta que se comercializó por primera vez en la década de 1950, puede resultar familiar por anuncios televisivos de fármacos más recientes. Estos anuncios afirman que los nuevos anticoagulantes, que se utilizan para prevenir derrame cerebral y otros problemas médicos importantes, son más fáciles de tomar o tienen menos efectos secundarios. Sin embargo, los anuncios mencionan su nombre porque la warfarina constituye un medicamento de referencia, respetado en todo el mundo, que salva vidas y al que sus competidores actuales siguen intentando superar.

Las aportaciones de la warfarina a la ciencia van mucho más allá de su uso en pacientes humanos. Identificada por primera vez en un laboratorio de la Universidad de Wisconsin, la warfarina es la más conocida de una familia de sustancias químicas cuya capacidad para prevenir la coagulación de la sangre ha servido para diversos fines, desde controlar poblaciones de roedores hasta tratar a un presidente estadounidense tras un infarto. 

Identificada como dicumarol o como warfarina sódica, mediante fórmulas moleculares complejas o con el nombre comercial Coumadin®, la warfarina y las sustancias químicas relacionadas con ella son químicos que cambian y salvan vidas cuando se administran para prevenir la coagulación. La warfarina es también una pieza clave en un programa innovador que utiliza los ingresos por licencias para financiar futuras innovaciones.

Contenido

• Inicios agrícolas
• La ciencia veterinaria hace aportaciones a la bioquímica
• La bioquímica hace aportaciones a la medicina humana
• Hacia el futuro
• Dedicatoria como hito histórico y agradecimientos

La ciencia veterinaria hace aportaciones a la bioquímica

Armados con los conocimientos aportados por sus colegas científicos, pero con mucho por descubrir, Link y sus ayudantes orientaron el trabajo de su laboratorio a comprender la bioquímica del heno de trébol podrido. Empezaron por desarrollar un bioensayo, una prueba que utiliza pequeños animales de laboratorio, para estudiar los procesos químicos de la coagulación y determinar cómo interactúan con la biología animal. Los investigadores alimentaron a conejos con distintos tipos de heno y les extrajeron sangre, esperando averiguar qué sustancia del trébol podrido actuaba como anticoagulante.

En 1939, una vez perfeccionadas estas técnicas experimentales, uno de los ayudantes de Link, Harold A. Campbell, aisló una pequeña cantidad de una sustancia pura y cristalina que impedía la coagulación de la sangre. Esa sustancia se producía por una reacción química entre la cumarina y ciertos mohos que crecen cuando el heno de trébol se moja y se pudre. Una vez que Campbell aisló este anticoagulante nuevo, sus colaboradores Mark A. Stahmann y Charles F. Huebner pudieron determinar su estructura química: 3,3′-metilenbis(4-hidroxicumarina). 

En 1940, Stahmann y Huebner sintetizaron en el laboratorio una sustancia idéntica, verificando así la estructura de la molécula. Posteriormente, Link y sus colaboradores sintetizaron más de 100 compuestos relacionados. Cada uno de estos compuestos análogos presentaba una ligera diferencia en su composición química, pero todos producían efectos anticoagulantes similares. El compuesto identificado como número 42, sintetizado por Stahmann y Miyoshi Ikawa (otro ayudante de Link), se conocería más tarde como warfarina.

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Hacia el futuro

Algunos de los compuestos análogos, especialmente el número 42, resultaban letales para los animales pequeños, hasta el punto de que a algunos de los científicos de Wisconsin les preocupaba que el dicumarol pudiera cobrar fama de peligroso. No obstante, la WARF siguió adelante con la patente de los análogos y, con la oportuna ayuda de Stahmann, consiguió presentar una solicitud para el análogo 42 a menos de un mes antes de que expirara el plazo para solicitar la patente. La patente, propiedad conjunta de Link, Stahmann e Ikawa, resultó fortuita. Las pruebas posteriores demostraron que, si bien el análogo 42 era mortal para ratones y ratas, no era lo bastante tóxico como para representar un peligro significativo para animales más grandes, como perros, gatos o incluso niños pequeños. 

Al quedar clara la posibilidad de utilizar el compuesto para el control de plagas, Link decidió que necesitaría un nombre más atractivo y fácil de recordar. Combinó las siglas WARF con las últimas sílabas de cumarina para obtener “warfarina”. Una vez elegido el nuevo nombre, el compuesto 42 entró en el mercado en 1948, pero solo como raticida.

Mientras tanto, se siguieron investigando todos los compuestos anticoagulantes para identificar el más seguro y eficaz como anticoagulante en pacientes humanos. El dicumarol tuvo cierto éxito como opción de tratamiento, pero era inestable y resultaba complicado administrarlo en hospitales. Algunos retoques más en la fórmula de la warfarina produjeron un resultado irónico: El análogo más eficaz para matar ratas también resultó ser el más seguro y eficaz para prevenir los coágulos sanguíneos en las personas. Una versión hidrosoluble, conocida como warfarina sódica, se podría administrar por vía oral o intravenosa y controlarse con análisis de sangre regulares y de seguimiento, sin necesidad del control estricto que requiere el dicumarol.

La warfarina sódica se autorizó para uso humano en 1954 y se comercializó bajo la marca Coumadin. Pronto se convirtió tanto en el raticida más utilizado como en el anticoagulante más recetado del mundo. El éxito comercial generalizado permitió a WARF utilizar los ingresos de sus patentes de warfarina para invertir 16 millones de dólares (o 144 millones de dólares de 2022) en la empresa de investigación de la UW-Madison.

La asociación del nombre “warfarina” con veneno para ratas provocó ciertas dudas entre los médicos a la hora de recomendarla y entre los pacientes a la hora de tomarla, pero esos temores se superaron pronto. En 1955, se corrió la voz de que se había administrado warfarina al presidente estadounidense Dwight D. Eisenhower tras un infarto. Los ensayos clínicos continuados ya habían convencido a los médicos de que era la mejor opción disponible, y el tratamiento eficaz a un líder mundial ayudó a tranquilizar a los pacientes (al igual que el uso de Coumadin como marca comercial con más frecuencia, en lugar de warfarina).

En cualquier caso, con el paso de los años, la warfarina sódica fue perdiendo eficacia como veneno a medida que las poblaciones de roedores desarrollaron resistencia. Los científicos respondieron desarrollando una segunda generación de compuestos anticoagulantes (incluidos el brodifacoum, el difenacoum, la bromadiolona y la difetiolona), que fueron llamadas “superwarfarinas”. Estas sustancias químicas más avanzadas no se administran a los seres humanos. 

También continuó la investigación en el área de la medicina. En la década de 2010, entraron en el mercado nuevos fármacos clasificados como “nuevos anticoagulantes orales” o “coagulantes orales directos”. Comercializados bajo marcas como Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis® y Savaysa®, estos fármacos requieren pruebas médicas menos invasivas y causan menos efectos secundarios que la warfarina. Por otro lado, también suelen ser más caros y carecen de las décadas de datos clínicos y pruebas de seguridad disponibles para un medicamento utilizado desde los años cincuenta. 

Las tasas de prescripción de warfarina están disminuyendo, pero, a día de hoy, sigue siendo uno de los tratamientos más utilizados para los coágulos sanguíneos. Los expertos calculan que, cada año, se siguen emitiendo en todo el mundo unos 100 millones de recetas de warfarina.

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